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Gut | 海军军医大学廖专/邹文斌开发改善
慢性胰腺炎
的新方法
2024-04-02
·
生物探索
临床结果
基因疗法
信使RNA
临床研究
引言目前,还没有治愈
慢性胰腺炎(CP)
的方法。SPINK1 (编码胰蛋白酶抑制剂)的胚系功能丧失变异在CP患者中很常见,并且与疾病的急性发作和进展有关。2024年3月29日,海军军医大学廖专及邹文斌共同通讯在Gut(IF 25)在线发表题为“Pancreas-directed AAV8-hSPINK1 gene therapy safely and effectively protects against pancreatitis in mice”的研究论文,该研究表明胰腺导向的AAV8-hSPINK1基因治疗安全有效地改善小鼠
胰腺炎
。结果表明,构建的AAV8-hSPINK1载体特异性安全靶向胰腺,对心、肺、脾、肝、肾的器官趋向性低,转导效率高(最佳表达剂量为2×1011 vg/只)。hSPINK1的表达和疗效在注射后4周达到峰值,并保持显著水平至少8周。在所有三种小鼠模型中,发病前单剂量AAV8-hSPINK1显著减轻了
胰腺炎
的严重程度,减缓了
纤维化
的进展,降低了胰腺细胞凋亡和自噬水平,加速了
胰腺炎
的恢复过程。总之,一次性注射AAV8-hSPINK1安全靶向胰腺,转导效率高,可有效改善小鼠
胰腺炎
表型。该方法在预防和治疗CP方面具有广阔的前景。
慢性胰腺炎(CP)
是一种由遗传和环境因素引起的终身进行性纤维炎性疾病。其特征是
腹痛
,
急性胰腺炎(AP)
反复发作,胰腺功能随着时间的推移而恶化,导致患者生活质量显著下降CP患病率为每10万人13.5至52.4例,在过去二十年中稳步上升,造成了很高的疾病负担CP也会显著增加患
胰腺癌
的风险。遗憾的是,目前还没有根治CP的方法迫切需要有效的治疗和疾病预防策略。丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型(SPINK1)编码
胰腺分泌性胰蛋白酶抑制剂(PSTI)
,是与
胰腺炎
相关的主要基因之一。
SPINK1
/
PSTI
在胰腺腺泡细胞中合成,被认为是通过抑制过早激活的胰蛋白酶来抵抗
胰腺炎
的第一道防线
SPINK1
基因的失功能突变破坏了胰蛋白酶激活和抑制之间的平衡,促进了
胰腺炎
的发生和发展。在西方国家,携带SPINK1 c.101A>G (p.Asn34Ser)变异的最常见单倍型mRNA表达量低于野生型,CP风险增加10倍。在亚洲,
SPINK1
的功能丧失变异(以C .194+2T > C为代表)在CP患者中占主导地位,约占中国CP队列的30%,并且与东亚(OR=73.16)和非东亚(OR=10.21)人群中罹患CP的风险增加显著相关。动物实验也支持这些发现。例如,在
Spink1
(也称为
Spink3
)纯合缺陷小鼠中,胰腺细胞发生自噬变性,导致出生后2周内死亡。与此一致的是,纯合子
SPINK1
缺乏的个体在大约5个月大时表现出严重的外分泌胰腺功能不全。此外,之前的研究发现杂合Spink1 C .194+2T>C突变小鼠发生
自发性胰腺损伤
。AAV8-hSPINK1介导的三种小鼠
胰腺炎
基因治疗模式(Credit: Gut)鉴于上述证据,
外源性胰蛋白酶抑制剂
可能有利于
胰腺炎
的预防和治疗。事实上,
胰蛋白酶抑制剂
如抑酶蛋白、
卡莫司他
、那莫司他和加贝酸酯已经在各种
胰腺炎
动物模型中进行了研究。此外,甲磺酸那莫他酯和甲磺酸加
贝酸酯
已在临床上用于预防内镜逆行胆管造影引起的
胰腺损伤
,或治疗儿童AP另一种策略是发展表达大鼠或人胰蛋白酶抑制剂基因的转基因小鼠。基因过表达的人SPINK1 (hSPINK1)能够持续抑制活性胰蛋白酶,为治疗CP提供了一种新的方法。然而,要承认,为这一目的修改人类基因目前面临着伦理障碍。因此,迫切需要一种安全有效的基因替代治疗载体。综上所述,该研究首次证明AAV8-hSPINK1介导的基因治疗
胰腺炎
具有较高的转导效率和安全性。使用衣壳优化的AAV8载体有效准确地将hSPINK1基因传递到胰腺细胞中,对其他关键器官表现出低趋向性。该研究明确地证明了AAV8-hSPINK1载体在胰腺中的高特异性和安全性。在三种模型(即小粒蛋白诱导的
胰腺炎
模型、胰管结扎模型和
Spink1
C .194+2T>C突变模型)中,单剂量AAV8-hSPINK1治疗小鼠一致表现出AP和CP进展的显著缓解。该疗法的有效性已在多种
胰腺炎
小鼠模型中得到证实,为基因治疗策略成功治疗临床
胰腺炎
提供了临床前实验证据。需要进一步探索AAV8-hSPINK1在大型动物和非人灵长类动物模型中的可行性和有效性。原文链接https://gut-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/early/2024/03/29/gutjnl-2023-330788责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
-
适应症
慢性胰腺炎
胰腺炎
纤维化
[+5]
靶点
SPINK1
药物
酶抑制剂 (和其瑞医药)
甲磺酸卡莫司他
非诺贝特酸
标准版
¥
16800
元/账号/年
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