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再取进展!张金方课题组揭示“
PD-1
”调控新机制及其在
肿瘤
免疫逃逸和治疗中的作用
2024-03-05
·
今日头条
免疫疗法
细胞疗法
蛋白降解靶向嵌合体
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: UFMylation 是一种新兴的泛素样翻译后修饰,可调节各种生物过程。UFMylation 通路的失调会引发各种人类疾病,包括
癌症
。然而,UFMylation在T细胞中的生理作用仍不清楚。 近日,武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院以及泰康生命医学中心张金方课题组在《Molecular Cell》杂志上发表了题为“UFL1 ablation in T cells suppresses
PD-1
UFMylation to enhance anti-tumor immunity”的论文。 研究揭示了靶向AMPK-UFL1-
PD-1
信号轴能够增强抗
肿瘤
免疫,为临床
癌症
患者提供了潜在的治疗策略。 https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/abs/pii/S1097276524000911 研究背景 01 UFMylation 是一种新兴的泛素样 (UBL) 修饰系统,它利用涉及 E1(泛素激活酶 5、
UBA5)
、
E2
(UFM1-共轭酶 1、
UFC1
)和 E3(
UFM1
-连接酶 1、
UFL1
,也称为
RCAD
、
KIAA0776
、
NLBP
或
MAXER
)的三酶级联反应,将泛素折叠修饰物 1 (
UFM1
) 共价偶联到靶向蛋白质。与对泛素化功能的广泛研究相比,UFM化作用的生理作用探索较少。目前,只有
UFL1
被鉴定为 UFMylation E3 连接酶。
UFL1
介导的UFM化在调节胚胎发育、内质网(ER)稳态和内质网自噬、DNA损伤反应和病毒感染后干扰素反应中的功能重要性得到了强调。尽管在
癌症
中已经报道了异常的UFM化,但这些研究主要集中在了解UFMylation的
肿瘤
内在功能上,UFMylation在
肿瘤
发生中发挥着矛盾的作用,这取决于不同的
癌症
类型。 尽管 T 细胞在控制
肿瘤
生长和基于 T 细胞的
癌症
免疫疗法中起着至关重要的作用,但 T 细胞中 UFMylation 和 T 细胞介导的抗
肿瘤
免疫的潜在功能仍未得到探索。 免疫细胞,尤其是效应
CD8
+T淋巴细胞,可以通过抗原定向的细胞毒性来识别和消除癌细胞,强调了免疫系统在对抗
癌症
中的重要性。然而,由于
肿瘤
微环境 (TME) 中的 T 细胞功能障碍,
肿瘤
浸润淋巴细胞 (TIL) 通常无法有效杀死癌细胞。T细胞上上调抑制性免疫检查点受体,如程序性细胞死亡蛋白1(
PD-1
,也称为
PDCD1
或
CD279
)和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(
CTLA-4
,也称为
CD152
)是抑制T细胞活化和细胞毒性的机制之一。因此,靶向
PD-1
和
CTLA-4
的基于T细胞的免疫疗法已广泛应用于
癌症
患者的临床治疗。然而, 大多数患者对这些免疫疗法没有反应,潜在的耐药机制仍不完全清楚。 最近对
PD-1
/
PD-L1
蛋白表达调控的研究确定了增强抗癌功效的新的潜在治疗策略。多项研究表明,PD-1 蛋白可以通过泛素 E3 连接酶进行泛素化修饰,从而通过蛋白酶体系统降解
PD-1
。因此, 操纵
PD-1
的泛素化状态可以控制T细胞中
PD-1
蛋白的表达水平,从而影响T细胞的细胞毒性功能。 研究结果 02 本研究,我们发现与野生型小鼠相比,在T细胞中条件性敲除
Ufl1
的小鼠(
Ufl1
cKO)表现出显著的
肿瘤
抑制现象。此外,单细胞测序数据显示来自Ufl1cKO小鼠的
肿瘤
,其浸润性细胞毒性
CD8
+T细胞显著增加。进一步研究表明
UFL1
能够与
PD-1
产生直接的相互作用并促进
PD-1
的UFMylation修饰,以拮抗
PD-1
的泛素化修饰和降解。而且,我们还发现感受能量代谢的激酶AMPK能够催化UFL1蛋白Thr536位点发生磷酸化修饰,14-3-3γ可以识别
AMPK
介导的
UFL1
的磷酸化修饰,破坏
UFL1
与
PD-1
的相互作用,导致
PD-1
不稳定,从而增强
CD8
+T细胞抗
肿瘤
免疫。值得注意的是,研究人员不仅证明Ufl1cKO小鼠对
CTLA4
抗体治疗有更好的响应,还发现使用
AMPK
激动剂和
CTLA-4
抗体联合治疗时具有协同抑制
肿瘤
生长的效果。综上所述, 该研究揭示了靶向AMPK-UFL1-
PD-1
信号轴能够增强抗
肿瘤
免疫,为临床
癌症
患者提供了潜在的治疗策略。 参考资料: https://news.whu.edu.cn/info/1015/453047.htm https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/abs/pii/S1097276524000911 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。
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机构
-
适应症
癌症
靶点
PD-1
UBA5
E2
[+7]
药物
Anti-dyskinesia therapeutic(Bio3 Research)
标准版
¥
16800
元/账号/年
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