听起来不是很靠谱的创新疗法

2023-06-26

抗体药物偶联物细胞疗法免疫疗法多肽偶联药物

注：本文所述仅代表作者个人观点，不代表本平台观点。各类创新药的获批使用，改善了许多患者的临床获益，促使全球创新药的蓬勃发展。欧美是创新药的主要源头，在这里涌现了大量的创新药技术，孵化了一批又一批生物技术公司，但是有很多技术是比较超前的，甚至听起来有些许不靠谱。今天就来盘一盘，那些听起来不是很靠谱的创新疗法。偶联药物类ADC作为最成功的偶联药物类型，也吸引了很多研究对偶联药物进行探索，包括发展不错的PDC、蛋白质降解偶联药物等等。同时也有许多比较超前的ADC设计，例如前些时候被临床搁置的多弹头ADC、能够携带60个载荷分子的ADC。多弹头ADC有一种多弹头ADC技术平台Dolaflexin，能够实现精确的DAR值（2-18+），将药物分子（微管抑制剂）连接到Fleximer支架（一种水溶性聚合物）上，然后再将Fleximer支架连接到抗体上。通过该技术，能够显著提高毒素的有效载荷。UpRi是该技术平台最领先的ADC管线，已经推进到了III期临床阶段，适应症涵盖卵巢癌；输卵管癌；腹膜癌。UpRi靶向NaPi2b，由人源NaPi2b单克隆抗体通过Fleximer支架连接微管抑制剂羟丙胺澳瑞他汀F而成。但值得注意的是，UpRi在即将提交上市申请的关键时刻，UpRi发生了严重的安全性问题——两个重要的临床管线中均报告了5级（致命）严重不良事件（SAE），被FDA叫停临床。ADC的DAR值一直被认为是提高疗效的关键，很多相关提高DAR值的研究，但是DAR的提高很可能会带来安全性问题。携带60个payload的抗体偶联技术还有另一家在高DAR值下功夫的公司，其靶向高容量药物偶联物（Targeted High-capacity Drug Conjugate，T-HDC）平台能够实现~60个分子的有效载荷。T-HDC平台T-HDC平台利用聚合物分子（LNP）将载荷包装，然后再将聚合物与抗体偶联。该载荷系统可以承载更多的载荷，使得一个抗体能够携带60个以上的载荷分子。该平台还能通过调节聚合物的分子特征，可以控制载荷的释放速度，避免其他输送平台经常观察到的“突发释放”。添加靶向结合剂可提高功效并实现多特异性。此外，该平台还能够逃避免疫系统。不过基于该平台开的ADC管线还处于临床前研究阶段。延伸阅读：新型ADC，一个抗体携带60个载荷分子细胞治疗类细胞治疗目前已经延伸多种多样的技术，除了比较耳熟能详的CAR-T、TCR-T、TILs技术之外，还有很多创新技术，以下小编来举一个比较惊奇的例子。耐受性树突细胞治疗耐受性树突细胞治疗，与传统的DC疫苗开发不同，也区别与其他的细胞治疗。即从患者外周血中采集未成熟的树突细胞，并对其进行培育成“耐受性树突细胞”，然后将其回输到患者体内，抵消患者免疫系统对生物制剂，移植器官、身体自身细胞/组织的攻击，从而实现提高生物制剂、器官移植的疗效，以及治疗自免性疾病。基于该树突细胞技术平台最领先的管线是IDO 8，处于IND启动阶段。IDO 8 IDO 8是一款针对血友病A患者的“耐受性”树突细胞疗法。血友病A的标准护理是因子VIII治疗，但是有部分患者会产生中和抗体导致因子VIII治疗无效/疗效降低，IDO 8 IDO 8能够诱导因子VIII治疗的长期耐受性，从而恢复因子VIII治疗的预期效果。这种耐受性树突细胞治疗技术令人有些许沉思，尽管教育了树突细胞，但是身体的其他呈递细胞也还在工作，对于该疗法的未来疗效，还是值得再观察。该公司此前宣布要进行清算，目前该公司也还没有正式宣布停止运营。基因治疗类抗过敏的AAV基因治疗2022年7月，molecular therapy期刊上发布了一篇研究，利用AAV基因疗法来治疗食物过敏。研究人员利用AAV作为载体，使其表达肝特异性启动子（TTR）或广泛表达的启动子（EF1α），并将其注射入OVA（鸡蛋的卵清蛋白成分）过敏小鼠模型中。研究结果显示：经过AAV8-OVA治疗的小鼠完全不受过敏或致敏的影响。在已经建立了OVA过敏的小鼠模型中，过敏反应在表达TTR AAV8-OVA治疗的小鼠中得到缓解，IgG1和IgE水平得到显著降低。总而言之，这项研究表明了AAV基因治疗对于食物过敏可能存在可行性，但是相较于其他可能会引起死亡的疾病来说，AAV基因治疗对于食物过敏的收益与损害性价比可能不高。体内RNA给药的溶瘤病毒最近，其实还有一家溶瘤病毒公司倒闭了。该公司的溶瘤病毒技术，也蛮复杂的。其利用LNP将能够编码病毒的RNA（vRNA）递送至肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中进行复制扩增，从而杀伤肿瘤细胞。这既是溶瘤病毒，也是RNA药物，被称为静脉给药自我扩增RNA药物。基于该技术开发了三条管线，均未获得临床批准，其中进度最快是的ONCR-021，ONCR-021是一款编码柯萨奇病毒21A的LNP-vRNA药物，被开发用于治疗非小细胞癌症和其他癌症。不过不得说，该技术路线的溶瘤病毒还蛮新颖的，有点体内CAR-T的味道。但是直接给药病毒RNA，其靶向性问题和安全性问题也比较大。小结毕竟小编并不是研发人员，但以一些浅薄的经验，觉得以上的疗法比较超前，仅是个人看法，如果有不同意见，还请留言指出。或者还有什么比较创新的技术，大家也可以留言一起讨论！近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥