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这个研究给
自闭症
、
精神分裂症
和
重度抑郁症
提供了新的治疗思路。
2023-12-22
·
奇点网
信使RNA
*仅供医学专业人士阅读参考在教科书里,离子型谷氨酸受体(iGluRs)与谷氨酸结合,驱动兴奋性神经元;A型γ-氨基丁酸受体(GABAARs)识别GABA,调控抑制性神经元。然而,这一经典教条式二分法要被打破了。近日,由法国巴黎文理研究大学Pierre Paoletti和Laetitia Mony,以及英国MRC分子生物学实验室A. Radu Aricescu领衔的研究团队,在顶级期刊《科学》发表一篇重磅研究论文[1]。他们意外地发现,iGluRs家族的成员
GluD1
竟然与抑制性神经递质GABA结合,二者的结合会让神经抑制作用变得更强大,调节抑制性突触的可塑性。更重要的是,他们还解析了GABA与
GluD1
结合的关键位点,为与
GluD1
基因突变密切相关的
自闭症
、
精神分裂症
和
重度抑郁症
,提供了新的治疗思路。论文首页截图在典型的兴奋性突触中,突触间隙释放的谷氨酸与突触后的离子型谷氨酸受体(iGluRs)结合,驱动其阳离子传导离子通道开放,从而导致膜去极化,传递兴奋性神经信号。iGluRs家族成员众多,
GluD1
就是其中之一。虽然与兄弟们结构相似,但是
GluD1
非常另类。其一,它对谷氨酸不敏感(作为一个谷氨酸受体,这实在让人费解);其二,它与配体结合后无法关闭离子通道孔(这咋传递信号呢);其三,它既存在于兴奋性突触,也存在于抑制性突触(两面派)。虽然
GluD1
的种种表现让它不像iGluRs家族的成员,但无论是系统发生学(基因和蛋白质之间的关系)分析,还是结构数据,都表明
GluD1
确确实实属于iGluRs家族。近一二十年来,围绕
GluD1
的研究非常多,有很多猜测,但是科学家对
GluD1
的信号传导及其功能仍知之甚少。鉴于
GluD1
基因突变与
自闭症
、
精神分裂症
和
重度抑郁症
的易感性有关,搞清楚上述问题非常之关键。要搞清楚
GluD1
在神经信号传递中发挥的功能,第一步就需要找到它的受体。鉴于
GluD1
经常出没于抑制性突触后位点,GABA也被纳入选择范围之内。结果万万没想到,GluD1居然真的会与GABA结合。随后,他们借助于X射线晶体学方法测定了GluD1配体结合结构域与GABA结合后的晶体结构,明确了二者的作用位点,并确定E446和Y539是GluD1识别GABA的决定性氨基酸残基。作用位点在研究的最后,研究人员在小鼠大脑
GluD1
高度富集的区域——海马间隙分子层(SLM)中,探索了
GluD1
与GABA结合后发挥的作用。他们发现,突触释放的GABA会引发突触后
GluD1
的构象发生变化,从而激活细胞内的信号通路,导致A型GABA受体(GABAARs)的数量和/或活性增加,进而调控抑制性突触的可塑性,介导更强的神经抑制作用。值得注意的是,
GluD1
与GABA结合后发挥作用不需要动用离子通道,而是需要细胞外支架蛋白cerebellin的帮助。机制示意图总的来说,Paoletti团队的这项研究成果表明,之前被认为是兴奋性神经受体的
GluD1
其实有很强的抑制性作用。这一发现不仅挑战了传统的认知,对于与
GluD1
基因突变密切相关的
自闭症
、
精神分裂症
和
重度抑郁症
而言,它无疑也指出了一个新的治疗方向。参考文献:[1].Piot L, Heroven C, Bossi S, et al. GluD1 binds GABA and controls inhibitory plasticity. Science. 2023;382(6677):1389-1394. doi:10.1126/science.adf3406本文作者丨BioTalker
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机构
-
适应症
自闭症
精神分裂症
重度抑郁症
靶点
GLUD1
药物
Gamma amino butyric acid(Diamyd Medical AB)
标准版
¥
16800
元/账号/年
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