实体瘤靶点新秀：CDH17

2022-08-30

抗体免疫疗法细胞疗法AACR会议

‍前沿研究今年3月，《Nature Cancer》上刊载了一篇关于CDH17 CAR-T细胞疗法治疗神经内分泌肿瘤（NET）和胃肠道癌（GIC）的研究，结果显示该疗法在多个体外模型中以CDH17依赖性方式杀死人和小鼠肿瘤细胞。在肿瘤异种移植或原发小鼠模型中，该疗法完全消除了表达CDH17的NET和GIC。靶向CDH17的纳米抗体VHH1驱动CAR-T完全消除NET（g）和GIC（m、n）值得注意的是，CDH17 CAR-T CDH17 CAR-T相比其他靶向的同类疗法表现出优越的安全性，对同样表达CDH17的正常肠上皮细胞无毒性。接受治疗的小鼠的小肠和结肠完好无损，其胃、胰腺、心脏、肝脏和肾脏中也未观察到明显的结构损伤。这可能是因为CDH17仅存在于肠上皮细胞之间的紧密连接处的健康组织，而CAR T细胞不能到达或结合到该位置。GICs和NETs一旦扩散往往是致命的。全世界每年大约有500万个GICs新病例，以胃癌为例，约80%的胃癌是在晚期被诊断出来的，此时缺少有效的治疗方法，存活5年的患者不到5%，而CDH17可能为这些患者带来新希望。靶点概述Cadherins是细胞粘附分子，在维持正常状态下的组织结构和形态方面起着重要的作用，Cadherin的表达失调往往与疾病有关，包括组织发育不良、肿瘤形成和转移。Cadherin-17（CDH17）属于7D-cadherin家族的一个亚类，它的功能是作为多肽转运器和细胞粘附分子来维持上皮组织的完整性。Cadherin 17结构不同于经典Cadherins，包括EC1到EC7七个cadherin重复序列和18-20个氨基酸的胞内结构域。CDH17的粘附机制与经典cadherin不同。经典的cadherin需要与α和β-catenins复合，而CDH17在不与其他细胞质成分相互作用的情况下仍能保持其粘合功能。CDH17在50%以上的胃、胰腺、肝、食道和结直肠肿瘤组织中被检测到。如下表所示，在1739个消化道癌症的肿瘤组织中，78%的肿瘤组织经免疫组化检测为阳性。CDH17的异常表达介导了Wnt/beta-catenin和MAPK途径，与整合素信号交叉作用并抑制了细胞凋亡。吉满生物根据市场需求和研究现状，推出构建稳定表达CDH17细胞系的服务（详细数据见文末），可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。在研管线目前针对CDH17靶点的药物并不多，且均处于早临床或临床前研发阶段，其中进展最快的是ARB202和BI-905711两款双抗药物。ARB202ARB202是利用TriAx技术构建的一种人源化抗CDH17xCD3的IgG4双抗，是一款潜在“同类首创”药物，其具备独特亲和力抗 CDH17 和抗 CD3 差异化的结构，在保证高特异性和高杀伤活性的同时，避免过度激活T细胞所引起的全身免疫反应风险。Arbele的TriAx抗体设计是为了通过结合多种抗肿瘤机制在消化道癌症治疗中获得更大的疗效，具有低抗原性、稳定性、理想的生物分布和药代动力学特性。纳入TriAx抗体的抗肿瘤机制包括重新引导T/NK细胞的细胞毒性，抑制免疫检查点，吞噬作用和增强适应性免疫反应。目前ARB202正在进行治疗晚期胃肠道癌的1期临床研究，今年8月10日于澳大利亚完成首例患者给药。临床前研究表明ARB202能有效生产，产量约1g/L，并在加速压力测试下至少保持3个月的稳定性。ARB202与CDH17和CD3的结合亲和力分别在10-10Kd[M]和10-9Kd[M]，细胞亲和力为10-9Kd[M]和10-8Kd[M]。体外细胞毒性试验表明，ARB202介导的肿瘤细胞杀伤是CDH17依赖性的，需要与效应T细胞形成免疫突触。相比之下，正常细胞和CDH17阴性的癌细胞则具有抗性。体外研究表明，在胰腺AsPC1异种移植模型中，ARB202对肿瘤生长有剂量依赖性抑制作用。ARB202在啮齿动物和NHP中的PK特征要优于其他双特异性药物，GLP毒性研究显示无重大发现或不良反应。BI 905711BI 905711是靶向TRAILR2和CDH17的四价双抗，TRAILR2与CDH17交联诱导CDH17依赖性TRAILR2聚集，在共表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中诱导选择性凋亡。目前BI905711针对晚期难治性消化道癌症的Ia/Ib期研究（NCT04137289）正在患者招募中。此前在临床前试验结果表明，在CDH17/TRAILR2共表达的COLO 205细胞中，BI 905711与第一代TRAILR2激动剂lexatumumab相比，细胞活力抑制作用强约1000倍。在体内结直肠癌异种移植模型中，单次给药后肿瘤持续消退长达约30天。并且没有观察到肝脏毒性。在CRC患者来源的异种移植肿瘤模型中，BI 905711也显示出显著的抗肿瘤效果。在全球范围内，胃肠道（GI）癌症约占所有癌症的28%，并以2%的复合年增长率不断增加，而治疗方案仍然非常有限且往往无效。目前，CDH17靶向治疗药物的开发虽然仍处于早期阶段，但其在肿瘤细胞中的高表达无疑已让其成为GI癌症的潜在治疗靶点和分子标志物。用心做好细胞，为更好的靶向药吉满生物科技（上海）有限公司，是一家专业从事生物科技前沿技术研发的高新技术企业。十年专注病毒包装，稳定株构建，拥有上千株细胞系构建经验，可提供过表达、报告基因、基因敲除等多种稳定株构建服务。GM-C25980 H_CDH17 CHO-K1 Cell LineGM-C25981 H_CDH17 HEK-293 Cell LineGM-C28746 Rhesus CDH17 HEK-293 Cell Line同时，吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域近200余个靶点。2020年底成立专业细胞系子品牌DDXCELL，同时已建立了DDXCELL现货查询小程序。截止当前已布局近200个热门靶向药靶点500余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。细胞系现货查询请扫码👇参考：https://www-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/pmc/articles/PMC2773639/doi:10.1016/j.bbcan.2010.05.002https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.405?af=R