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山东大学齐鲁医院
张娜、刘永军团队发现重塑
肿瘤
免疫抑制微环境以提高
肿瘤
治疗效果的关键策略
2023-05-03
·
生物制品圈
免疫疗法
导读:靶向
肿瘤
免疫抑制微环境是免疫治疗中的关键策略。然而,
肿瘤
淋巴结(LN)免疫微环境(TLIME)在
肿瘤
免疫顺势淤滞中的关键作用往往被忽视。近日,药学院张娜、刘永军团队在重塑
肿瘤
—淋巴结免疫微环境提高
肿瘤
治疗效果方面取得新进展,并在国际期刊《Nature Communications》杂志上发表了题为“Temperature Sensitive Liposome Based Cancer Nanomedicine Enables Tumour Lymph Node Immune Microenvironment Remodeling”的研究论文,突出了TLIME在免疫治疗中的关键作用,并为在
癌症
免疫治疗中将LN靶向与免疫检查点阻断相结合提供了原理证明。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-38014-6研究背景 01 免疫疗法通过利用宿主免疫系统识别和杀死
肿瘤
细胞,彻底改变了抗
肿瘤
疗法。
肿瘤
微环境通过循环和淋巴系统与周围免疫细胞相互作用,显著影响抗
肿瘤
免疫应答和临床疗效,重塑免疫抑制
肿瘤
微环境已被广泛用于增强免疫治疗;然而,免疫疗法的效果仍有待提高。逆转
肿瘤
免疫抑制微环境策略已经被广泛用于增强
肿瘤
免疫治疗效果,
肿瘤
—淋巴结免疫微环境也受到越来越多的关注。
肿瘤
引流淋巴结作为
肿瘤
相关免疫细胞的“大本营”,其微环境能够显著影响免疫细胞的存活和功能,进而影响
肿瘤
免疫治疗效果。然而,目前尚缺乏逆转
肿瘤
引流淋巴结免疫抑制微环境的有效手段,迫切需要开发一种能够同时调控
肿瘤
—淋巴结免疫微环境的新型递药系统,以增强
肿瘤
免疫治疗效果。研究进展 02 研究人员开发了一种策略来重塑被抑制的TLIME,并同时动员TLIME中的T细胞和NK细胞以达到最佳功效。他们精心构建了脂质纳米诱导剂,通过对pH敏感
NGR
和
基质金属蛋白酶780(MMP1)
响应性白细胞介素(IL)-1(
NGR
/
IL-2
-IR2/15-MT-Lip,NIL-IM-Lip)的修饰,将光热剂IR15和IDO780抑制剂
1-MT
共加载到温度敏感脂质体中,以精确靶向
肿瘤
组织并按预期定向到
LN
。然后,优化了NIL-IM-Lip对LNs积累的粒径和胆固醇比,有效的TLIME重塑需要有效的
肿瘤
和LNs积累的药物。为了保证NIL-IM-Lip的
肿瘤
积累和LNs指导特性,pH敏感靶向DSPE-酰基腙键-PEG5000-
NGR
(DSPE-HyD-PEG5000-
NGR
)用于在
肿瘤
微环境中提供
肿瘤
特异性靶向和快速拆卸,以满足LN分配的需求。然后,为共活化CTLs和NK细胞,选择光热剂IR780触发光热疗法诱导
ICD
效应,利用
IL-15
促进免疫细胞的杀伤能力。考虑到IR780和
IL-15
靶细胞的不同,
MMP2
敏感接头DSPE-PEG2000-
MMP2
敏感肽马来酰亚胺 (DSPE-PEG2000以-
MMP2
敏感型pep-Mal)为接头,修饰NIL-IM-Lip表面的
IL-15
,实现异型细胞递送,与MMP15酶一起在
肿瘤
微环境中释放
IL-2
,加强CTL和NK细胞的共活化。此外,选择
IDO1
抑制剂
1-MT
来缓解TLIME中的Treg抑制并逆转免疫抑制TLIME。
1-MT
还同时消除了光热疗法诱导的
IDO1
过表达。最后,为了增强抗
肿瘤
疗效,减少对正常组织的毒副作用,设计了光控释放和时空特异性释放,以温度敏感脂质物质1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(
DPPC
)为载体组分,实现药物的彻底特异性释放。纳米诱导剂重塑
肿瘤
—淋巴结免疫微环境,同时激活T细胞和NK细胞,有效提升
肿瘤
免疫治疗效果在这里,纳米调节诱导剂NIL-IM-Lip被设计用于靶向
肿瘤
和LN,以重塑TLIME并增强CTL和NK细胞的抗
肿瘤
作用。与抗
PD-1
治疗联合使用后,NIL-IM-Lip可有效抑制冷热
肿瘤
(B16F10和
CT26
模型)的
肿瘤
生长。纳米调节诱导剂提供了一个平台,可以向
肿瘤
和LN提供递送,并能够针对热
肿瘤
和冷
肿瘤
进行强大的抗
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免疫治疗,同时重塑抑制性TLIME,从而为进一步的应用铺平道路。研究意义 03 综上,研究结果表明,NIL-IM-Lip联合
PD-1
抗体在热
肿瘤
(B16F10模型)和冷
肿瘤
(CT26模型)中均显示了良好的抗
肿瘤
效果。该论文的研究结果凸显了
肿瘤
—淋巴结免疫微环境调控在
肿瘤
免疫治疗中的关键作用,论文制备的纳米诱导剂和免疫检查点抑制剂联用在模型动物上获得满意治疗效果,展现出了广阔的临床应用前景。参考资料:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-38014-6
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机构
山东大学齐鲁医院
适应症
癌症
粘脂质累积病
靶点
RTN4R
MMP1
IL-2
[+6]
药物
Indoximod
棕榈胆磷
标准版
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