发现癌细胞让自噬刹车的“开关”。

2024-06-16

*仅供医学专业人士阅读参考众所周知，癌细胞在很多方面都“不择手段”，为了存活、增殖和侵袭想出了各种各样的怪招，比如设法在营养物质不足的情况下存活，不过这些怪招也往往是双刃剑，为可能的抗癌策略提供切入点。近日，中国科学技术大学附属第一医院（即安徽省立医院）尹大龙、孙雪丹、刘连新团队及郑州大学人民医院吴缅团队在《细胞发现》（Cell Discovery）期刊发表最新研究成果，揭示了肝细胞癌（HCC）细胞可在谷氨酰胺剥夺环境下，依靠干扰素相关发育调节因子1（IFRD1）来抑制自噬，实现适应性存活，而靶向IFRD1则可有效诱导癌细胞死亡，凸显了它作为抗癌靶点的价值[1]。论文首页截图癌细胞对谷氨酰胺的高度依赖性，让最近几年学界开始争相探索抑制谷氨酰胺代谢是否可行[2]，不过想要实现对癌细胞“一招制敌”总是很难，自噬就是癌细胞的反制手段之一，癌细胞可以由此暂时性补充谷氨酰胺缺乏导致的氮和碳不足，但自噬也不会一直持续下去，所以研究者们推测，癌细胞肯定有个能让自噬刹车的“开关”。研究者们选定了HCC细胞作为实验对象，将它置于谷氨酰胺剥夺环境中，并借助多组学分析技术筛选最有可能的“开关”基因，在初筛出的19个基因中，只有IFRD1等3个基因与HCC患者生存预后显著相关，而IFRD1又是唯一一个在多种HCC细胞系中，都在谷氨酰胺剥夺环境下表达显著上调的基因，调控其表达上调的是转录因子MAFG。在谷氨酰胺剥夺环境中，HCC细胞的IFRD1基因表达显著上调敲除HCC细胞的IFRD1基因，会使癌细胞在谷氨酰胺剥夺环境下的死亡概率大增，但在普通环境中并无明显影响，下一步就该探索敲除IFRD1为什么如此致命了：研究者们用抑制细胞凋亡、细胞铁死亡和自噬性细胞死亡的药物分别处理，发现只有抑制自噬性细胞死亡的氯喹能保全一部分癌细胞的性命，说明IFRD1确实能在谷氨酰胺不足时调控癌细胞自噬。对癌细胞自噬标志物和自噬体/自噬溶酶体的分析都证实，IFRD1能承担自噬“调控开关”的角色，受IFRD1下游调控的则是PI3KC3复合体中的关键亚基ATG14，在外界谷氨酰胺不足时，IFRD1可介导ATG14经TRIM21调控的泛素化-蛋白酶体途径降解。但IFRD1的影响还不止于此，研究者们回顾了先前的多组学分析数据，发现在谷氨酰胺剥夺环境下，癌细胞的组蛋白H1.0水平也显著上升，而敲除IFRD1则呈现相反的结果；进一步分析显示，IFRD1可抑制组蛋白H1.0的核自噬降解（nucleophagic degradation）。保全更多的组蛋白H1.0，也是IFRD1能让癌细胞在谷氨酰胺剥夺环境中，更有可能存活的重要原因，具体来说，组蛋白H1.0是表观遗传、基因转录和染色质重塑等过程的重要参与者，它在谷氨酰胺剥夺时会沦为癌细胞蛋白和核糖体生物合成的底料，但这也会使癌细胞更容易发生自噬性死亡，所以IFRD1的存在，能让癌细胞以更小的代价（low-cost）存活。IFRD1可抑制组蛋白H1.0的核自噬降解当然从抗癌治疗的角度来说，抑制IFRD1对癌细胞就是釜底抽薪了，而且研究者们还发现，敲除IFRD1能够与现有的谷氨酰胺代谢通路抑制剂，如谷氨酰胺酶1 (GLS1) 抑制剂GB-839实现协同增效，而且敲除IFRD1对正常细胞影响并不大，这就为联合治疗奠定了理论基础，或许IFRD1就是让谷氨酰胺代谢通路抑癌药物，向前迈进一步的关键呢。参考文献：[1] Huang Y, Meng F, Zeng T, et al. IFRD1 promotes tumor cells “low-cost” survival under glutamine starvation via inhibiting histone H1. 0 nucleophagy[J]. Cell Discovery, 2024, 10: 57.[2] Cluntun A A, Lukey M J, Cerione R A, et al. Glutamine metabolism in cancer: understanding the heterogeneity[J]. Trends in Cancer, 2017, 3(3): 169-180.本文作者丨谭硕