【专家文献】我国药用辅料关联审评制度改革进展及思考（CDE 吕旭峰等）

2024-03-24

医药出海

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注2015年8月18日国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），对药品审评审批制度改革的方向作出纲领性规定，意见第十四条明确提出实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审评审批药品注册申请时一并审评审批。该意见的出台，标志着我国辅料监管改革序幕正式拉开，之后一系列辅料关联审评相关改革措施陆续出台。在实施关联审批7年半之后，国家药监局药品审评中心（CDE）吕旭峰等多位老师，对药用辅料关联审评提出了审评过程中的一些思考，该篇文章在2023年01月30日收稿，时隔一年多才发表在《中国药事》（2024年2月刊）上，说明该部分意见，在监管部门存在一定争议，CDE至今也未发出相关文件的征求意见稿，期待2024年会发布关联审评方面的征求意见稿，作为制药行业一员，那是相当期待！对完善我国药用辅料管理制度的思考药用辅料关联审评制是2015年以来我国深化药品审评审批制度改革的重要内容，经过近些年药监部门的积极探索和业界的共同努力，我国已基本建立起较为完善的辅料关联审评制度，经过与美国实施几十年的DMF登记制度对比发现，我国关联审评制度的核心要素与美国DMF登记制度基本一致，如登记主体方面，我国规定由辅料生产企业进行登记，美国DMF持有人虽然可不是生产企业，但实践中FDA建议由生产企业进行登记；我国的辅料的完整性审查、技术审评与美国DMF的行政审查、技术审评流程与内涵也基本一致；在变更管理上，中美均以制剂申请人为责任主体评估辅料变更的影响程度并提交相应的监管申请。但经对比也不难发现，首先，我国药用辅料关联审评制在登记范围方面明显大于美国DMF制度要求的登记范围；其次，我国药用辅料登记状态的内涵与美国不尽相同，由此导致制剂上市许可持有人和辅料登记企业仍然难以摆脱辅料注册审批制下形成的观念，不利于促进行业的高质量发展；另外，由于登记状态的内涵导致制剂变更辅料的风险分级方面也过于依据辅料的状态登记而非实际风险程度。本文据此对完善我国药用辅料管理制度提出以下几点思考。1、以风险为基础的管理理念有待深入贯彻我国当前的关联审评制度在一定程度上也体现了以风险为基础的管理理念，比如在登记范围方面：56号公告规定已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记，由制剂申请人在制剂申请中列明产品清单和基本信息，同时也公布了《免登记的药用辅料产品目录》。《药包材药用辅料关联审评审批政策解读（一）》规定制剂临床试验申请阶段，除境内外上市制剂中未使用过的药用辅料，均不需登记。其他情况下辅料均应登记。对比之下，美国DMF登记主要适用于安全性尚未得到确证的新型辅料，《美国药典/国家处方集》已收载的辅料通常不需要登记，因此真正需要登记，需要FDA关联审评的辅料数量并不多。这不仅有利于减轻业界的负担，更节约了审评资源，充分体现了以风险为基础的审评理念。为了进一步深化“放管服”的改革，在辅料管理中深入贯彻以风险为基础的理念，在已有56号公告附件3的基础上，后续可考虑对于美国药典、欧洲药典、日本药典、英国药典和中国药典等药品监管成熟的国家或地区的药典收载，已在药品中长期使用的，安全性得到确证的药用辅料进一步豁免登记。2、登记状态的意义有待进一步澄清我国登记平台中药用辅料的标识状态分为A和I，A表示与制剂关联审评通过，已有制剂企业使用该辅料，I表示未通过关联审评或尚未与制剂进行关联。由于受多年以来注册审批制度的观念影响，部分制剂企业和辅料企业认为标记为A的产品为已批准上市的辅料，标记为I的产品为未批准上市的辅料，制剂企业在选择辅料供应商时，将已标记为A的辅料等同于改革前获得注册证的辅料，认为不需再进行关联审评，因此倾向于选择已标记为A的辅料而忽视制剂所需辅料的要求。另一方面，辅料企业为了其辅料状态由I变为A，只能寻求愿意配合申报制剂申请的企业进行合作，辅料企业在一定程度上处于被动地位。这不仅不利于促进辅料行业的技术创新，也不利于制剂企业科学合理地选择真正符合药用要求的辅料。与此前的注册审评制相比，关联审评制度真正的内涵是将药用辅料的审评与关联制剂的需求相联系，已经与某一制剂关联审评通过标识为A，仅表示该辅料适用于该特定制剂，后续若该辅料用于不同的剂型、不同的产品，仍有可能需要重新审评其适用性。美国辅料DMF状态为A仅表示该辅料通过行政审查且按时递交年度报告，后续可参照国外经验，进一步将A状态的意义明确为企业进行维护的辅料，而不再与审评情况挂钩，制剂企业选择辅料完全通过供应商审计、自主评估对于制剂产品的适用性等市场手段完成，这样更有利于强化制剂企业保证辅料质量的责任主体意识，也更有利于促进辅料行业的高质量发展。3、辅料的变更管理可进一步优化当前我国已上市药品变更指导原则中将变更后的辅料登记状态作为判断制剂变更类别的重要依据，如变更后的辅料状态登记为I，则统一按照重大变更管理，需向药审中心提出补充申请。在辅料取消行政许可的背景下，建议制剂变更辅料的变更分类更加回归科学本质，依据变更辅料的实际风险程度判断制剂的变更类别。如普通口服固体制剂变更辅料的供应商，但是辅料的技术等级不变，辅料的质量不降低本身属于微小变更，若仅因为变更后的辅料状态为I尚未有制剂使用则将该变更升级为重大变更，不符合以风险为基础的管理理念。制剂变更辅料依然应基于科学、基于变更可能产生的风险高低来进行管理，不宜简单地以登记状态作为划分依据。药用辅料关联审评制度是2015年以来药品审评审批制度改革推出的一项重要制度设计，通过药监部门的积极探索和业界的共同努力，我国辅料关联审评制度各环节要素已基本完备，这对于提升审评审批效率，释放产业创新活力，促进产业高质量发展起到重要的激励作用，后续相关各方应进一步摆脱辅料注册审批制度下形成的路径依赖，制剂上市许可持有人与辅料企业应围绕关联审评制度的内涵建立一种更加不依赖于“强监管”的契约关系，让市场在资源配置中起决定性作用。【题目】我国药用辅料关联审评制度改革进展及思考Progress and Considerations on the Reform of the Pharmaceutical Excipient Joint Review in China【来源】中国药事2024年第38卷第2期【作者】吕旭峰，袁利佳，王佳，汪小燕，徐鹏遥，张宁（国家药品监督管理局药品审评中心）【摘要】目的：对比研究我国药用辅料关联审评制度与美国药品主文件登记制度的核心要素，为完善我国药用辅料管理制度提出几点建议。方法：对我国药用辅料关联审评制度和美国药品主文件登记制度涉及的登记范围、登记主体、登记资料要求，以及完整性审查、关联审评、变更管理6个核心要素做了对比研究。结果与结论：我国药用辅料关联审评制度的核心要素与美国药品主文件登记制度基本一致，但我国药用辅料管理在一些理念和实践层面均有进一步完善的空间，包括以风险为基础的管理理念有待深入贯彻，登记状态的意义有待进一步澄清，辅料的变更管理可进一步优化。[Abstract] Objective: To propose several suggestions for improving China's pharmaceutical excipient management system by comparing the core elements of China's pharmaceutical excipient joint review and the Drug Master File system in the United States. Methods: A comparative study was made on the six core elements of China's pharmaceutical excipient joint review system and the US DMF registration, including registration scope, registration subject, registration data requirements, integrity review, joint review, and change management. Results and Conclusion: The core elements of China's pharmaceutical excipient joint review system were basically consistent with the US DMF registration system. However, it is not diffi cult to fi nd that there is room for further improvement in the management of pharmaceutical excipient in China at some conceptual and practical levels, including the risk-based management concept that needs to be further implemented, the signifi cance of registration status needs to be further clarified, and the change management of excipients that can be further optimized.【关键词】药用辅料pharmaceutical excipient；关联审评joint review；美国United States；药品主文件登记drug master file；变更管理change management相关文件：1、《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》（发布时间：2005-06-21）2、《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）（发布时间：2015-08-18）3、《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号）（发布时间：2016-08-10）4、《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号）（发布时间：2017-11-30）5、《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号）（发布时间：2019-07-16）6、《中华人民共和国药品管理法》（发布时间：2019-08-27）7、《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）（发布时间：2020-01-22）8、《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第26号）（发布时间：2021-04-02）9、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第15号）（发布日期：2021-02-10）10、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第31号）（发布日期：2021-06-25）文章信息源于公众号丁丁堂爱学习，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读