从挂科被开除到基因编辑领域“教父”，他天生就是一位天马行空的科学家

2024-02-18

基因疗法临床研究

导读身高1米95，眼睛是不同寻常的绿色，一头银发和满脸的络腮胡，这样粗犷而又有个性的形象，很难让人把他与科学家联系在一起。而这样的一个人，却接连突破人类对于基因组学的认知边界：1985年，由他开创的基因组测序方法拉开了个人基因组研究的时代；2015年，由他领导的团队成功将猛犸象基因复制到了一头亚洲象的基因组中，距离他复刻杂交猛犸象的梦想越来越近（不过，这两年似乎没有声音了）；2022年，他成功逆转了小鼠的寿命和衰老，或许未来返老还童不是梦。他，就是George Church。 Church做的研究总是天马行空，充满想象力，是一般科学家不愿轻易触及的领域，而更为难得的是，他总能够化腐朽为神奇，在不可能中创造全新的可能。01从基因到抗衰老人最终能够逆转衰老吗？Church试图破译衰老的最终密码。 2023年，Church旗下公司Rejuvenate Bio发表研究，指出衰老的特征是细胞过程的慢性失调，导致组织和器官功能恶化。尽管目前无法预防衰老，但通过干预措施使这些细胞恢复最佳功能，可以尽量减少其对老年人寿命和健康寿命的影响。 Church在基因编辑领域颇有成就，但近两年，他把基因相关的研究投射到了抗衰老领域。 2019年，Church在PNAS上发表论文，研究团队开发了一种基于三个长寿相关基因（FGF21、αKlotho、sTGFβR2）的基因疗法，并测试了它们对四种年龄相关疾病（肥胖、II型糖尿病、心力衰竭和肾功能衰竭）的治疗效果。研究结果表明，这组基因疗法对这四种疾病都有显著的治疗效果。 2022年，Church与美国罗格斯大学朱桦教授等人合作，在PNAS上发表研究，通过使用巨细胞病毒作为基因治疗载体，显著改善了与健康衰老相关的生物标志物，并使小鼠寿命延长了41%，而癌症风险却没有增加。在124周高龄小鼠中，通过系统递送的AAV病毒编码可诱导的OSK系统，与野生型对照组相比，这些高龄小鼠中位数寿命延长了109%。这几项研究也是Church众多天马行空研究中的几项，作为基因组学教父级的人物，Church似乎总有在科学领域化腐朽为神奇的能力。如果人类在未来真的能够逆转衰老，那我们有理由相信，带领人们走向抗衰老大门的那个人就是Church。02从小有阅读障碍，他是如何成为科学家的我们对Church的印象是一位杰出的科学家，不过他成为大科学家之路却是一波三折。 1954年8月28日，Church出生于佛罗里达坦帕市附近的麦克迪尔空军基地。与其他早早便展现出惊人天赋的科学家不同，小时候的Church可能显得不那么聪明，一部分原因出在阅读上。很小的时候，Church便发现在阅读方面速度很慢，阅读时字像会跑动一般，无法专注阅读比起文字，他对图片的专注度会更高。在他十几岁的时候，获得临床心理学博士学位的母亲对他进行了测试，并最终诊断出他有阅读障碍。从Church八年级起，他便被安排去参加阅读补习课。在他印象中这些课程似乎没什么条理，并且周围有很多的文盲和阅读障碍者，因此最终也没有什么成效。不过Church也因祸得福，对文字阅读困难的他对于阅读图片却有着惊人的天赋，因此他在STEM科目上表现亮眼。在Church还只有十几岁的时候，他就提出了一个惊人的想法：每个人都应该理所当然地对自己的基因组进行测序，即解析构成人类DNA的所有30亿对碱基。而这样一个与他年龄不相符的理想，也为他后续惊人的科研实力埋下了坚实的种子。 1972年高中毕业后，Church被杜克大学录取，在科学领域，他展露了自己卓越的潜能。仅在两年时间内，Church完成了所有的课业并取得了动物学和化学的学士学位。毕业之后，Church选择继续在杜克大学深造，在Sung-Hou Kim教授的指导下使用X射线晶体学研究“转移”RNA的三维结构。这是一项开创性的研究，Church对于这项研究的热爱达到了废寝忘食的地步，几乎每周都会在实验室读过100个小时。在他对科研狂热的同时，一场意外却突然降临，他发现自己被杜克大学开除了。由于太过专注研究，Church在一门课程中获得F，也因此，他被杜克大学的生物化学课程退学了。尽管被学校开除，但杜克大学还是鼓励他追求自己的研究。对于此事，Church也没什么怨言，因为很快，Church便以第一作者的身份发表了研究成果。他建立了一个初期的模型来解释双螺旋DNA的次沟槽（minor groove）和β转折蛋白在分子层级的交互反应机制，这项研究让他很快在基因组学界小有名气。 1977年，Church前往哈佛大学Walter Gilbert的实验室，并取得生化与分子生物学的博士学位，1984年博士毕业后，Church短暂地加盟了Gilbert创立的公司，在这一年，Church与Gilbert一起发表了第一种直接基因组测序方法，轰动了基因组学界。 Walter Gilbert 同年，Church积极参与并推动了“人类基因组计划”的启动。为了顺利推动人类基因组计划落地，Church不仅引入了分子多路复用和条形码标签的广泛应用理念，而且他的基因组也成为有史以来第五个被完全测序的人类基因组。值得一提的是，Church是首位将自己的医疗记录和基因组向研究人员公开的人。 1994年，他的哈佛实验室成功将自动测序和软件技术转移给了Genome Therapeutics 公司，这一行为促成了首个细菌基因组序列以及首个商业基因组的诞生。此外，Church在1995年和合作伙伴共同发明了纳米孔测序技术，如今这项技术如今已经上市，如牛津纳米孔技术。03科学狂人George ChurchChurch在学术上颇为成功，他在基因组测序、基因编辑、合成生物学，以及神经科学等领域做出杰出贡献，许多媒体因此将Church尊称为“Father of Genomics”，即基因组学之父。他也是著名的Wyss研究所的创始成员之一，在商业转化方面也颇有建树，外界评价他“已经成为哈佛大学商业化最成功的科学家之一”。更值得一提的是，Church还培养了一批在基因编辑领域颇有名气的人才，我们熟知的华人学者，如张锋和杨璐菡等。除了“基因组学大神”的标签外，外界对于Church最深刻的印象莫过于他是一个大胆而又疯狂的人。乔治·丘奇（George Church）的遗传学实验室成员。 Church经常鼓励自己实验室的研究人员去做两类项目，一类是有风险的但能鼓舞人心的项目，另一个是曾经有风险、但现在技术已逐渐走向成熟的项目。普通人是不做有风险的事儿，而Church却恰恰相反，从不做没风险的研究。而对于风险，Church曾在接受媒体采访时表示，“投资医疗和投资其他科技领域的玩法不一样。投资人很清楚研究过程中的风险性。他们投资的不是产品，而是科研进步，在这个过程中确确实实地有患者被治愈。” 当我们回溯Church的研究生涯时，会发现他做的研究项目不仅大胆，而且很超前。首先在基因组学领域，Church率先开启了个人基因组研究时代。2005年，Church启动了个人基因组计划（PGP），提供了世界上唯一的开放获取的人类基因组和性状数据集。另外值得一提的是，Church团队也是第一个解决遗传密码基因组规模变化的团队。在基因治疗、衰老和年龄逆转领域，2017年Church实验室创建了基于腺相关病毒（AAV）的单组合基因疗法，“用于同时治疗多种与年龄相关的疾病”，之后Church根据此类研究成立了Rejuvenate Bio公司，并在2020年获得了哈佛大学技术开发办公室的全球独家许可，将其基因治疗技术商业化。除此之外，Church还做了不少灭绝动物、猛犸象复兴计划和巨型生物科学相关研究，他试图利用遗传密码，通过为亚洲象配备猛犸象特征来复活猛犸象，这项研究计划甚至还受到了Elon Musk的关注。另外在最近大火的基因编辑领域，Church也有不少建树。2013年，Church和自己的爱徒张锋全球首先证明CRISPR技术可以在哺乳细胞内起作用，且可以实现基因修饰的多点打靶。对于Church科学态度和理念，我们大致可以归类为两点：第一、是永不言弃。 Church涉及的研究领域非常多，也并非每个项目都会成功结项。但在Church实验室里，没有放弃不成功的项目，即使在短时间内项目成功不了，Church也只会将它们归档，直到技术发展。在最坏的情况下，它们会成为灵感。第二、是合作共赢。 Church曾将“研究”比作一个“丛林”，他认为，“要做的应该是让大家都照到阳光，而不是用你争夺来的树荫把矮小的植物挡住”，应该分享资源、共同进步。这或许也是Church始终能够在学术界“长跑”中成为引领者的秘密法则。从一个阅读障碍者到成为科学家，从被学校开除到成为大学教授，对于Church来说，无论是科研还是人生，似乎远远没到绝境的时候，而这种良好的心态和对科学的执著，最终成就了这位大科学家。参考资料 1.A single combination gene therapy treats multiple age-related diseases.PNAS.2.New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension.PNAS.3.Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice.biorxiv. 4.Geneticist George Church tinkers with DNA to fight disease, create new biofuels, and perhaps even resurrect extinct species.nationalgeographic.5.George Church.wikipedia.6.George Church: Father of Genomics.smartkids.7.George Church如何从“被开除”到成为哈佛“全才科学家”.动脉橙果局.8.Xtecher 报道 | 深访哈佛医学院遗传学泰斗 George Church.奕真生物.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。