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青藤碱
的药理活性及其结构修饰研究进展
2024-05-20
·
CPHI制药在线
临床结果
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青藤碱
是从治疗
风湿性疾病
的传统中药清风藤中分离得到的一种异喹啉类生物碱。近年来国内外学者对其药理作用进行了深入研究,发现其具有抗炎、免疫、
镇痛
、降压、抗
心律失常
等生理活性。研究表明,
青藤碱
是一种抗炎止痛效果非常好的非甾体抗炎止痛药。临床上常用其盐酸盐制剂用于治疗
类风湿性关节炎
及
心律失常
,并取得了良好的治疗效果。
青藤碱
药理作用 ①对心血管系统的作用
青藤碱
能影响心脏功能,并有明显的抗
心律失常
的作用,实验证实
青藤碱
能使家兔心脏 收缩期间的LVET和QS2延长,且呈血液浓度依赖趋势。实验结果表明
青藤碱
有抑制Na+、K+跨膜电流的作用。应用膜片钳全细胞记录技术研究结果表明
青藤碱
对INa具浓度和频率依赖性阻滞作用,对I Ca-L具浓度依赖性阻滞作用。 ②对中枢神经系统的作用
青藤碱
具有明显的安定作用。
青藤碱
可以明显的抑制动物的自发活动和被动活动,表现为活动减少,安静,眼睑下垂,动物实验研究中发现
青藤碱
对大、小鼠阿片类依赖的戒断症状具有较好的疗效,对脑啡肽受体的抑制活性在75%以上,而且本身没有成瘾性。青风藤能够对
吗啡
依赖离体豚鼠回肠的催促戒断收缩产生明显的抑制和阻断效应,剂量越大,抑制效果越明显。能明显减轻
吗啡
依赖小鼠的催促戒断症状和体重下降;
青藤碱
能消除
吗啡
产生的条件性位置偏爱,其作用机制与降低中枢cAMP水平有关;并能调节
吗啡
依赖大鼠脑内神经递质水平的紊乱,降低戒断后骤增的单胺类神经递质。这些研究均提示
青藤碱
不仅具有治疗阿 片类药物戒断症状,也可用于其它药物依赖性的治疗。 ③抗炎作用
青藤碱
对化学性、蛋白性、
细菌性炎症
都有抗炎作用,以
青藤碱
为主要成分的
青藤碱片
能明显减少小鼠扭体次数,且剂量与抑制率之间有良好的相关性。
青藤碱
对实验小鼠皆有明显的镇痛作用,其机理可能是
青藤碱
具有抑制
炎症
局部PGE的合成和释放的作用。
青藤碱
对
佐剂性关节炎
的治疗作用和对继发性验证区域的一氧化氮及相关
炎症
介质的影响实验表明,
青藤碱
类
风湿性关节炎
的治疗作用与其抑制
炎症
局部区域细胞因子活性和降低
炎症
介质含量有关,其中
青藤碱
使NO水平下降可能是抗
类风湿性关节炎
的重要作用机制。
青藤碱
衍生物合成及结构修饰
青藤碱
生物利用度较低,在体内代谢迅速,导致其不能及时发挥药效。因而近年来对
青藤碱
的结构进行修饰与优化,结构修饰合成的衍生物研究较多。
青藤碱
由氢菲核及乙胺桥组成,结构类似
吗 啡
和可 待因,其结构如下图所示。青藤碱骨架是由A,B,C,D四个环组成,其中A环为苯环,B环是与A环相接的半椅式六元环,C环是与B 环相连的具有α,β不饱和酮结构的扭椅式六元环,D环是处于B环下面的含氮椅式六元环。图1
青藤碱
结构(来源参考资料[1]) 1、A环的结构修饰
青藤碱
的A环是一个苯环,3,4位上分别连有1个甲氧基和羟基。对于A环的修饰大多集中在较活泼的1,4 位上,也有部分修饰发生在2,3位,但比较少见。有学者以
青藤碱
为原料,通过化学方法合成了
4-甲氧基青藤碱
、
1-溴青藤碱
、
10-去氢-3-酮-青藤碱
3种
青藤碱
衍生物。在对甲苯磺酸作催化剂的条件下,使
青藤碱
与四氢吡咯在甲苯中反应,生成了5-(N-吡咯烷基)
青藤碱
,然后在低温条件下对其进行酰基化、酸性水解,最后可合成4-乙酰氧基-5-乙酰基
青藤碱
衍生物。以
青藤碱
或
去氮甲基青藤碱
为原料,可在A环1位上以一种碳碳方式再连接一个
青藤碱
得到双
青藤碱
衍生物,该衍生物在药效学试验中表现出较好的生物活性。以
青藤碱
为原料,在A 环1位上发生Heck反应和1,3 偶极环加成反应可引入卤素、碳碳双键取代基或异唑啉杂环,这些衍生物都具有较好的抗炎活性。 以
青藤碱
为原料,依次加入 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)、棕榈酸酯(PA)和4-二甲氨基吡啶(DM AP),室温反应至完全。最终可得到4-羟基-棕榈酸酯
青藤碱
化合物,经脂多糖诱导的
内毒血症
小鼠体内注射同等浓度剂量的
青藤碱
和青藤碱4-羟基-棕榈酸酯实验比较,发现注射
青藤碱
4-羟基-棕榈酸酯的小鼠生存状态有所改善。采用较为常见的酰化和醚化对4位酚羟基进行修饰,成功合成了7 种衍生物,并通过小鼠扭体和大鼠足跖肿胀模型对这7种衍生物进行活性检测,结果发现部分衍生物的活性较好,但合成的产率较低且游离的酚羟基易被氧化,进入体内更易被分解,故势必需要加大给药剂量。 在对
青藤碱
及其衍生物的天然结构及其以前的修饰进行综合分析后,将含氮杂环引入
青藤碱
中,通过4位上引入1,2,3-三氮唑或取代的苄基等方法,合成了一系列的衍生物,并对其进行脂多糖诱导的NF-κB 活性测试,发现部分活性优于
青藤碱
。根据 Mannich 碱化合物的性质特点,以
盐酸青藤碱
、醛、胺为原料进行Mannich 反应。合成了2个1位取代的新衍生物,再进一步与芳胺及吗啉的胺交换,得到1个新化合物及8个衍生物,并利用二甲苯致小鼠
耳郭炎症
的小鼠进行抗炎活性筛选,发现部分衍生物有较好的药理作用。通过 Mitsunobu 反应对
青藤碱
修饰,先以
盐酸青藤碱
、苄醇为原料,在冰浴下反应,得到5个新型衍生物4-X 苄基
青藤碱
化合物,然后再进一步由4-X 苄基
青藤碱
和四氢铝锂发生还原反应,得到5个还原后的4-X 苄基
青藤碱
,最后通过ACE-Cl 脱甲基,得到1个4-X苄基
青藤碱
脱甲基化合物,并对其中的10个进行药效学实验,发现其中两个衍生物在毒性和活性方面均优于
青藤碱
。 2、B环的结构修饰 B环的结构改造多集中于10 位和14位。有学者以
青藤碱
为原料,甲醇为溶剂,加入二乙酰氧基碘苯(DIB),室温下反应至完全,得到10
β-乙酰氧基青藤碱
和10
β-甲氧基青藤碱
2 个衍生物。在对
青藤碱
14位进行结构修饰时,先将O-羟基或
O-酰基青藤碱
进行氧化,得到
14-羟基-O-甲基青藤碱
衍生物,然后再对14位羟基进行酰化,最后还原得到产物
14-乙酰氧基-O-甲基青藤碱
。同时对A、B环进行结构修饰,由于
青藤碱
中存在易被氧化的酚羟基,通过一系列的氧化、共轭加成反应等,在B环10位引入1个C-10取代基团进行修饰,并对该衍生物进行
TNF-α
抑制试验,结果显示,当取代基为AcOH3CO 时,该衍生物的抗炎活性较好。 3、C环的结构修饰 青藤碱C环的结构修饰主要集中于6位、7位和7 ,8双键上。以
青藤碱
的水解产物和1,2-二氨基化合物反应可得到连有吡嗪环的
青藤碱
衍生物,通过细胞实验发现该类衍生物有较好的免疫调节功能。而另一种方法是把
青藤碱
的水解产物和醛、醋酸铵溶于乙醇中,室温反应,该方法收率较高,可应用于工业生产。以含邻位二酮的
青藤碱
为原料进行合成,并通过一系列的活性实验证实,将刚性亲脂性药物样的单体部分嵌入
青藤碱
的C环可改善其免疫抑制活性。通过缩环的方法对C环进行结构改造,能够得到具有(+)-Cnormorphinan骨架的
青藤碱
衍生物。首先对
青藤碱
采用Mitsunobu 甲基化反应,然后对A 环的羟基进行修饰,得到4位
O-甲基青藤碱
,紧接着通过酸水解(C环二酮衍生物)、硼氢化反应氧化开环(
O-甲基青藤碱
二醛衍生物)、羟醛缩合[(+)-C-normorphinan]等步骤,最终可得到一系列的
青藤碱
衍生物。对C环6位羰基,7位烯甲醚和7,8位双键进行结构修饰,得到7个衍生物,通过巴豆油小鼠耳
肿胀
法活性测试,发现其中两种衍生物具有良好的抗炎镇痛活性。通过1个X键(醚、酯、酰胺、磺酰胺、胺)连接linker(脂肪族、芳香族、聚乙二醇等)后,可以生成一类
青藤碱
衍生物单体或二聚体。经过活性测试发现其抗炎活性较好,具有比较广泛的用途,可用于抗
风湿
、免疫抑制和保健等方面。 4、D环的结构修饰 青藤碱的D环修饰多集中于17位N上。有学者使用强碱回流的方法,使17位N发生开环,然后合成了 N 甲基取代的
青藤碱
衍生物。有研究先将
青藤碱
中的酚羟基通过一个苄基保护起来,然后再将17位N进行去甲基化,紧接着在 N 上连接不同的官能团(烃基 、磺酰基等),合成了一系列 17 位取代的
青藤碱
衍生物。以
青藤碱
为先导化合物,首先用溴化氰脱去N上的甲基,然后经过亲和反应和Click 反应在N上引入各种苄基取代的三氮唑,从而合成了一系列
青藤碱
衍生物。该合成方法产率较高,且环保易处理,不过经活性测试,发现其体外对
NF-κB
的抑制作用较
青藤碱
差。 参考资料 [1]刘芝宏,黄玉兰,姜芳,等.
青藤碱
的合成及构效关系研究进展[J].广州化工,2017,45(06):48-52. [2]李修政,赵庆杰,董家潇,等.
青藤碱
结构改造的研究进展[J].药学实践杂志,2018,36(03):204-209+214. 作者简介:小泥沙,食品科技工作者,食品科学硕士,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品的开发与研究。【智药研习社近期线下课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
风湿性疾病
镇痛
心律失常
[+5]
靶点
TNF-α
NF-κB
药物
盐酸青藤碱
硫酸吗啡
标准版
¥
16800
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