醋酸，又是你！

2024-03-08

核酸药物信使RNA

*仅供医学专业人士阅读参考去年奇点糕有一回曾经吐槽过，癌细胞们都是爱消耗醋酸的“醋精”，而以癌细胞的狡诈和刁钻本性，它们绝对不会满足于仅仅享用自身产生的醋酸，还会想办法巧取豪夺，那在肿瘤微环境里，哪种细胞会成为癌细胞“吃醋”行为的帮凶呢？近日，美国内布拉斯加大学研究团队在《自然·细胞生物学》（Nature Cell Biology）上发表的最新研究成果，就发现帮“癌王”胰腺癌吃醋的还是熟面孔——肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：由CAFs分泌的醋酸会通过表观遗传机制（乙酰化），增强癌细胞内关键转录因子SP1稳定性及转录活性，进而上调对胰腺癌细胞生存和增殖极为重要的SAT1表达[1]。论文核心内容总结胰腺癌最知名的特征之一就是存在大量细胞外基质，而CAFs是其中的重要组分，因此如果要查一查胰腺导管腺癌（PDAC）细胞消耗的醋酸从何而来，CAFs肯定第一批被写进嫌疑人名单。借助同位素示踪技术和基于核磁共振的代谢组学分析，研究者们首先评估了胰腺癌细胞与CAFs前体细胞，即胰腺星状细胞（PSCs）共培养时的代谢物交换情况。分析显示，由PSCs分泌的大量醋酸，是PDAC细胞在低pH条件下加速生长的关键动力，将PSCs中调节醋酸分泌的关键酶——ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）水平敲低，即可使PSCs的促癌作用明显减弱，PDAC细胞也更难在低pH条件下存活。值得一提的是，虽然奇点糕常说CAFs的异质性问题，但它们在帮PDAC细胞吃醋方面却非常团结一致。PSCs分泌的大量醋酸可帮助PDAC细胞在低pH条件下存活下一个问题：醋酸进入PDAC细胞后，是如何帮它们存活并加速癌症发展的呢？此前有研究显示，醋酸会在乏氧条件下通过表观遗传机制促进癌细胞的脂质代谢，但本次研究中研究者们未能观察到相似的改变[2]；不过在醋酸处理后，PDAC细胞内的组蛋白乙酰化标志物，如H3K9/H3K18/H3K27等均明显上调，说明相关调控机制也与表观遗传有关。与组蛋白乙酰化同步发生的，还有乙酰辅酶合成酶2（ACSS2）这个关键醋酸代谢酶的mRNA表达水平显著上调，而且ACSS2的表达上调仅发生在肿瘤低pH区域即酸性区域，其存在也是PDAC细胞在低pH条件下存活的必要条件；在PDAC细胞与PSCs共培养时，将PDAC细胞的ACSS2表达敲低，会明显抑制PDAC细胞增殖速度、减轻肿瘤负荷。回头再来看醋酸对PDAC细胞的表观遗传调控，在醋酸处理后表达显著改变的基因中，有48个是ACSS2依赖性的，里面有多个抑癌和促癌基因，其中促癌性的SAT1基因启动子区域在低pH时，有明显的H3K27乙酰化富集，被研究者们定为了后续分析重点；敲低SAT1水平后，PDAC细胞生长速率立马被踩了刹车，也更难在低pH条件下存活。SAT1对PDAC细胞的生长和在酸性条件中存活起到关键作用在SAT1基因的启动子区域，研究者们又发现了转录因子SP1的富集，它的存在也与H3K27乙酰化修饰水平高度相关，而SP1同样是醋酸处理后被乙酰化修饰的蛋白质之一，其赖氨酸19残基（Lysine 19）位点是乙酰化修饰位点。总而言之，ACSS2–SP1–SAT1这条调控轴是CAFs分泌醋酸，助力PDAC细胞生存和加速生长的关键环节，值得开展治疗干预。ACSS2–SP1–SAT1调控轴汇总参考文献：[1]Murthy D, Attri K S, Shukla S K, et al. Cancer-associated fibroblast-derived acetate promotes pancreatic cancer development by altering polyamine metabolism via the ACSS2–SP1–SAT1 axis[J]. Nature Cell Biology, 2024.[2]Gao X, Lin S H, Ren F, et al. Acetate functions as an epigenetic metabolite to promote lipid synthesis under hypoxia[J]. Nature communications, 2016, 7: 11960.本文作者丨谭硕