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转移性肝癌
的潜在治疗新策略
2023-09-02
·
生物探索
临床3期
临床结果
临床成功
整合素αv(ITGAV,CD51)被认为是
肿瘤
进展多个阶段的关键成分。然而,
西仑吉肽
(
cilengitide
,一种靶向表面
CD51
的特异性抑制剂)的临床失败表明
CD51
促进
肿瘤
进展的未知机制的重要性。2023年8月18日,
中山大学
项鹏及杨扬共同通讯在Journal of Hepatology(IF=26)在线发表题为“Combined inhibition of surface
CD51
and γ-secretase-mediated
CD51
cleavage improves therapeutic efficacy in experimental metastatic hepatocellular carcinoma”的研究论文,该研究发现
CD51
可以通过γ-分泌酶的跨膜切割产生一个功能性的胞内结构域(
CD51
-ICD),裂解的
CD51
-ICD通过促进氧化磷酸化(OXPHOS)相关基因的转录促进HCC的侵袭和转移。该研究发现
癌症
相关成纤维细胞(CAF)衍生的骨膜蛋白是
CD51
切割的主要驱动因素。最后,该研究发现,当添加γ分泌酶抑制剂LY3039478时,
西伦吉肽
为基础的治疗在患者来源的异种移植物(PDX)和小鼠异种移植物模型中都显示出显著的改善。综上所述,该研究揭示了
CD51
对
HCC
进展先前未被认识到的作用机制,揭示了
西仑吉肽
治疗失败的根本原因,并支持
CD51
靶向联合治疗在临床上的转化前景。
肝细胞癌(HCC)
是
癌症
相关死亡的第二大原因,在世界范围内发病率不断上升。远处转移是
HCC
相关死亡的主要原因。
肿瘤
转移是一个多步骤的过程,包括上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、细胞内转移和转移集落形成,这需要一个复杂的包括细胞内和细胞间信号转导的通讯网络。尽管
癌症
研究取得了进展,但对
肿瘤
转移的关键调控因子仍然知之甚少,并且缺乏针对转移的治疗靶点严重影响了
HCC
患者的预后。超过80%的
HCC
病例具有
纤维化
或
肝硬化
背景,这使得人们对
纤维化
生态位在
HCC
转移中的作用进行了深入研究。有报道称,癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)通过多种途径促进
肿瘤
转移,包括细胞外基质(extracellular matrix, ECM)快速重塑、细胞因子分泌等。值得注意的是,整合素家族通过直接与ECM组分结合并激活细胞内信号传导来传导细胞外信号。在整合素家族成员中,整合素αv(CD51)因其在
肿瘤
转移中的作用而备受关注。
FAK
是
CD51
的主要下游激酶,可预测
HCC
患者的生存结果。此外,几种
CD51
配体,包括
骨桥蛋白(OPN)
和
纤连蛋白(FN)
,被鉴定为转移性HCC特征的主要蛋白质,可作为肝移植后患者
肿瘤
复发的预测因子。针对
CD51
,研究人员已经开发并试验了几种选择性拮抗剂。其中,
西伦吉肽
在临床前研究中表现出良好的效果,并在1/2期研究中证明了其安全性。出乎意料的是,
西仑吉肽
在
胶质母细胞瘤
患者的3期临床试验中失败,原因是药代动力学特性差,如半衰期短。然而,尚不清楚是否存在潜在的机制挑战限制了
西仑吉肽
在临床环境中作用于
CD51
的能力。机理模式图(图源自Journal of Hepatology)
CD51
属于I型跨膜蛋白家族,该家族还包括研究最多的蛋白Notch。Notch被三重蛋白水解过程激活。值得注意的是,由γ分泌酶介导的第三跨膜切割可以产生一个自由的Notch胞内结构域(NICD),调节下游基因的表达。类似地,
CD51
分别经过
furin
和MMP介导的前两次裂解,并产生膜结合的C端片段(
CD51
-CTF)。然而,
CD51
-CTF是否可以通过γ-分泌酶进行第三次跨膜切割,以及细胞内结构域的切割是否会导致
西伦吉肽
的临床失败,目前尚不清楚。该研究报告了一种新的机制,其中
CD51
被γ-分泌酶复合物直接切割以产生细胞内结构域(
CD51
-ICD)。该研究发现
CD51
-
ICD
通过增强氧化磷酸化(OXPHOS)来促进
肿瘤
进展,并且主要由CAFs分泌的骨膜蛋白(POSTN)可以与
HCC
细胞上的
CD51
结合并促进
CD51
切割。该研究表明,POSTN-
CD51
-ICD轴不受
西仑吉肽
的影响,这至少部分解释了
西伦吉肽
的临床失败。最后,发现
西仑吉肽
与选择性γ分泌酶抑制剂LY3039478联合使用可以显著抑制
HCC
的侵袭和转移。综上所述,该研究不仅支持联合治疗可以改善
HCC
患者的预后,还可以改善其他
晚期实体肿瘤
患者的预后。这些发现为在临床环境中重新评估
西仑吉肽
提供了理论基础,并强调了在未来针对
CD51
的临床试验中确定更精确的患者亚群的重要性。文章来源“iNture”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破!不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗?Science:
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机构
中山大学
适应症
肝细胞癌
缺乏疾病
肝癌
[+6]
靶点
CD51
FAK
OPN
[+2]
药物
西仑吉肽
HER2 ICD peptide-based vaccine(University of Washington)
标准版
¥
16800
元/账号/年
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