碳酸锂立功，把这句话念叨几遍。

2024-01-24

免疫疗法细胞疗法

*仅供医学专业人士阅读参考最近奇点糕给日常锻炼又上了点强度，结果就是身体酸痛各种如影随形，不用说，乳酸这位“老朋友”又来“做贡献”了。虽说很多研究已经显示，乳酸并不是运动后肌肉酸痛的唯一原因，但肯定有不少读者跟奇点糕一样，第一时间想到的还是乳酸吧。但在人体内，还有一个更要命的乳酸生成源头——癌细胞，它们产生乳酸的能力可达正常细胞的40倍，是癌细胞重要的能量来源，而肿瘤微环境也因此堆积着大量乳酸，癌细胞还会通过乳酸抑制T细胞功能，所以某种程度上说，乳酸也算一个癌症免疫“代谢检查点”[1-2]。那么有没有什么方法，把这些乳酸变废为宝，助力癌症治疗呢？今天，华中科技大学同济医学院/中国医学科学院基础医学研究所黄波团队就在Nature Immunology期刊发表了最新研究成果，通过“老药新用”使肿瘤微环境中的乳酸助力抗肿瘤免疫应答，这项研究的主角更是让奇点糕吃了一惊：碳酸锂？这不是用来治疗双相情感障碍等精神类疾病的经典药物吗？该研究首次揭示，肿瘤微环境中的乳酸进入CD8+T细胞后，碳酸锂能将它们快速引导至线粒体进行氧化代谢，成为T细胞全新的能量来源，从而有效激活CD8+T细胞，并逆转乳酸过度堆积导致的CD8+T细胞功能抑制，这有望使碳酸锂成为癌症免疫治疗的好搭档[3]。论文首页截图虽说此前就有研究显示，注射乳酸钠溶液能增强小鼠体内的CD8+T细胞干性，使它们更好地发挥抑癌作用，但这个套路顶多能在体外扩增T细胞和培养，比如制备CAR-T疗法的时候派上用场[4]，总不能直接给人类患者注射乳酸钠吧？还好，黄波团队注意到了2017年分析碳酸锂抗抑郁机制的一项研究，研究中碳酸锂能够降低患者大脑内的乳酸盐水平[5]。以此为切入点，黄波团队开始分析碳酸锂对CD8+T细胞内乳酸代谢的影响，借助同位素示踪技术，研究者们证实碳酸锂处理并不会抑制CD8+T细胞摄取细胞外的乳酸，因此碳酸锂更可能改变的是乳酸的分布和代谢路径；在碳酸锂处理后，被同位素标记的乳酸会在CD8+效应T细胞的线粒体积聚，使线粒体内的乳酸水平升高了近5倍（2.91% vs. 14.39%）。而用碳酸钠、氯化钠来处理，都不能达到类似的效果，也不能像碳酸锂一样有效逆转CD8+T细胞受到的抑制，且碳酸锂的作用是乳酸依赖性的；同位素示踪还证实在碳酸锂处理时，乳酸被摄取到T细胞内后就被直接转运到了线粒体，没有先被转化成丙酮酸盐。碳酸锂处理可将外源性乳酸导入线粒体内接下来，研究者们逐步明确了碳酸锂调运乳酸、激活CD8+T细胞的分子机制。分析显示，碳酸锂可作用于溶酶体膜上的V-ATP质子泵，阻碍胞浆中的氢离子进入溶酶体腔内，使溶酶体PH值升高、酸化程度降低，而这会从两个方面影响乳酸在线粒体内的代谢。首先，碳酸锂改变溶酶体PH值，可使溶酶体内的酸性神经鞘磷脂酶（ASM）不再在乳酸增多时发生组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla），ASM水平由此相应上升，产生更多作为第二信使分子的甘油二酯（DAG），DAG则会激活蛋白激酶Cθ（PKCθ），使其调控负责转运乳酸的单羧酸转运蛋白1（MCT1）线粒体靶向序列磷酸化，MCT1就不会再像平时一样进入内质网（原本存在内质网靶向序列），而是重定位至线粒体内膜，随即把大量乳酸调运而来。碳酸锂处理使MCT1进入线粒体内膜另一方面，碳酸锂对V-ATP质子泵的影响，还会使溶酶体释放更多钙离子，钙离子进而会激活转录因子TFEB，TFEB则会结合到乳酸脱氢酶B（LDHB）基因的启动子部位、上调LDHB表达，最终由LDHB承担将乳酸转化为丙酮酸盐的使命，这样就能使被大量运来的乳酸在线粒体内重新进入三羧酸循环，被有效氧化代谢，为CD8+T细胞注入新动力。碳酸锂抑癌的分子机制汇总最后，研究者们在小鼠实验中证实，碳酸锂可通过上述分子机制，有效增加CD8+T细胞向肿瘤的浸润，并增强它们的抗肿瘤免疫战斗力；与PD-1抑制剂联合使用时，碳酸锂也明确实现了协同增效，调节CD8+T细胞的能力和抑癌效果都更进一步。分析还显示，人类癌症患者胸腔积液和肿瘤组织间液中，乳酸水平与CD8+T细胞功能呈负相关，而碳酸锂处理也确实能逆转来自人体肿瘤组织中浸润性CD8+T细胞抑制状态。碳酸锂在小鼠实验中助力免疫治疗的成果总而言之，碳酸锂这个已被使用了百余年的经典精神科用药，也许就能在癌症免疫治疗时代焕发完全意想不到的新生，就像它们能给CD8+T细胞带来全新的能量来源一样，奇点糕不禁想到那句诗了，真是“柳暗花明又一村”啊。参考文献：[1] Romero-Garcia S, Moreno-Altamirano M M B, Prado-Garcia H, et al. Lactate contribution to the tumor microenvironment: mechanisms, effects on immune cells and therapeutic relevance[J]. Frontiers in Immunology, 2016, 7: 52.[2] Li Z, Cui J. Targeting the lactic acid metabolic pathway for antitumor therapy[J]. Molecular Therapy-Oncolytics, 2023, 31: 100740.[3] Ma J, Tang L, Tan Y, et al. Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8+ T cells by shunting lactic acid into mitochondria[J]. Nature Immunology, 2024.[4] Feng Q, Liu Z, Yu X, et al. Lactate increases stemness of CD8+ T cells to augment anti-tumor immunity[J]. Nature communications, 2022, 13: 4981.[5] Machado-Vieira R, Zanetti M V, Otaduy M C, et al. Increased brain lactate during depressive episodes and reversal effects by lithium monotherapy in drug-naive bipolar disorder: A 3T 1H-MRS study[J]. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2017, 37(1): 40-45.本文作者丨谭硕