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研发 |
可溶性鸟苷酸环化酶
激动剂对心血管的保护及对HFpEF的治疗作用机制
2023-03-10
·
CPHI制药在线
寡核苷酸
关注并星标CPHI制药在线 一氧化氮( NO) 通路受损与多种
心血管疾病
密切相关,如
心力衰竭
、
高血压
和
肺动脉高压
等。NO供体药物或吸入 NO 在临床治疗中具有较大局限性,而近年来,随着NO-
可溶性鸟苷酸环化酶( sGC) -环鸟苷酸( cGMP)
信号通路相关机制的研究深入,sGC 激动剂在心血管系统的临床应用得到了广泛开展。
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)
主要存在于血小板和血管平滑肌细胞中,是 NO-sGC-环鸟苷酸(cGMP)信号转导途径的中心环节。研究显示,NO-sGC-cGMP轴是调控心血管系统的关键信号转导途径,因此 sGC在
心力衰竭
、
高血压
和
肺动脉高压
等疾病的治疗中具有重要作用。sGC 对NO 具有高度亲和性,在内皮细胞中,
炎症
因子通过刺激内皮型一氧化氮合酶合成 NO,随之 NO 往深层次浸润,触及平滑肌细胞,从而激活 sGC,被激活的sGC 通过 C 端催化域促进第二信使 cGMP 过度分泌,继而引起一系列心血管反应,包括血管舒张、白细胞聚集和血小板活性增加等。而cGMP 分泌不足或活性减低则会引起
内皮功能障碍
、血管收缩、血管僵硬和不良重构,以及肾和冠状动脉血流减少。所以sGC 激动剂通过活化下游的cGMP 在抗
心肌缺血
,改善左心室重塑,改善
心力衰竭
,抑制
炎症
和
纤维化
,改善代谢等方面具有重要作用。 sGC 激动剂对心血管的保护机制 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂通过活化下游的环鸟苷酸在抗
心肌缺血
和抗
心力衰竭
,改善左心室重塑,降低肺动脉压力,抑制
炎症
和
纤维化
,改善心肌代谢等方面发挥重大作用。①改善缺血再灌注损伤。
sGC
激活剂 cinaciguat预处理可减少心肌细胞的坏死和凋亡,减少心肌梗死面积,还可改善低温体外循环心脏停跳术后的心肌和内皮功能,对
心肌缺血
再灌注损伤起到重要保护作用。此外,研究发现经
sGC
激活剂 cinaciguat预处理的供体心脏,在进行心脏移植后心脏的左心室功能得到明显改善。研究显示刺激 NO-GC-cGMP 通路的药物依赖于心肌细胞的
大电导钙离子激活钾( BK)
通道,可发挥
缺血
再灌注的相关心脏保护作用,心肌细胞缺少
BK
通道使心脏更易发生
缺血
再灌注损伤,增加
BK
活性有利于
缺血
再灌注心肌的存活。②抗
心力衰竭
和改善心脏重构。大量的基础研究也相继证实 sGC 激动剂具有抑制心肌纤维化,改善心肌肥厚和心室重塑等心脏保护作用。
sGC
激活剂 cinaciguat可通过增加蛋白激酶 G(PKG) 的活性,选择性抑制心肌纤维化、氧化应激和心肌细胞的凋亡,进而改善左心室重塑。另外,
cinaciguat
可通过阻止
糖尿病
大鼠模型心脏结构和分子的改变,进而改善心脏功能。③改善心肌代谢效率。研究显示,给予
sGC
激活剂riociguat 处理后,实验动物的冠状动脉阻力和全身血管阻力均有显著下降,
riociguat
可明显提高健康幼猪的心脏代谢效率。④降低肺动脉压力和抑制肺血管重塑。研究证实 sGC 激动剂可降低肺动脉压力和阻力,抑制肺血管重塑,提高
肺动脉高压
患者的运动耐量。2013 年
riociguat
被 FDA 批准用于
动脉性肺动脉高压
和
慢性血栓栓塞性肺动脉高压
且世界卫生组织心功能分级为Ⅱ~Ⅲ级的患者,取得良好的临床治疗效果。⑤减轻
炎症
。
sGC
激活剂 cinaciguat 除了减少
炎症
和氧化应激,改善心肌细胞功能,还可调节
sGC
-cGMP-PKG 信号通路,使肥厚相关激酶钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ、
蛋白激酶 C
和细胞外信号调节激酶2活性正常化,这表明
cinaciguat
不仅改善
心力衰竭
,也是心肌肥厚患者的潜在治疗选择。 sGC 激动剂在
射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)
中的作用机制 NO-sGC-cGMP 信号在心血管系统中起着核心作用,特别是在
肺动脉高压
、
高血压
和心衰方面。HFpEF是左室舒张期主动松弛功能受损和心肌顺应性降低,即室壁僵硬度增加导致左室舒张期充盈受损、每搏输出量减少和舒张末压增高而发生的心衰。sGC 激动剂在 HFpEF 中的作用机制尚未完全阐明,目前已知的病理生理机制主要包括以下方面:①舒张功能改变。sGC 可降低肌丝钙敏感性,并对跨桥分离产生有益影响,这与NO增加cGMP 生成和加速左室舒张的作用一致,而cGMP 依赖性
蛋白激酶
的激活,有利于改善心室肥大、舒张和僵硬。②收缩功能改变。在心肌中,sGC 能调节收缩力并减弱肾上腺素能刺激,除了心肌效应外,心脏内皮功能障碍的逆转也能改善舒张功能。③心脏结构变化。靶向 cGMP 信号通路的药物 sGC 激动剂有抗
高血压
作用,在不影响血压的剂量下可有利地改善心脏重构并减轻心肌纤维化。④依赖 cGMP 的
蛋白激酶
磷酸化。肌动蛋白是一种锚定在肌节Z线的蛋白质,是心肌被动张力和僵硬度的主要决定因素,可通过磷酸化来调节,这种翻译后修饰促进了肌联蛋白的被动张力的降低,因此有希望成为降低心肌僵硬的治疗靶点。⑤血管功能和硬度改变。HFpEF 患者在运动时全身血管舒张功能明显受损,限制了应激状态下心输出量,表现出血流介导的血管舒张受限。NO 依赖性调节是血管张力的重要调节因素,心衰患者 NO生物利用度的降低导致血管收缩和血管僵硬,进而增加后负荷,同时,NO 生物利用度降低也可能上调交感神经驱动和促进儿茶酚胺释放,并增强内皮素-1诱导的血管收缩。⑥
肺动脉高压
。在左室射血分数正常的老年患者中,HFpEF 是肺动脉压力升高的最常见原因,肺动脉压升高也预示着 HFpEF 死亡率增加。舒张功能障碍和
肺动脉高压
之间的显著重叠,研究证实,对
肺动脉高压
有效的 sGC 激动剂对 HFpEF 也有益。 sGC 激动剂在治疗
心力衰竭
和
肺动脉高压
等
心血管疾病
中具有良好的效果,也是未来
心脏缺血
再灌注损伤、心肌肥厚和心肌代谢异常等疾病临床治疗的潜在选择。随着对 NO-sGC-cGMP 轴的深入认识和 sGC 的作用机制研究,sGC 激动剂将为
心血管疾病
的治疗提供了更多的药物选择。在现有的基础上,sGC 激动剂的临床安全性和有效性得到了一定程度的肯定。事实证明,由
sGC
激动剂触发 cGMP 的产生可能对
心血管疾病
的治疗具有更为广阔的市场前景。 参考来源: [1]王喜梅,吴永健.
可溶性鸟苷酸环化酶
激动剂的心血管保护作用研究进展[J].心血管病学进展,2021,42(05):404-407. [2]陆军,金杰妮,王慧,胡静静,俞晴,蔡兆斌.
可溶性鸟苷酸环化酶
激动剂治疗
慢性心力衰竭
临床应用进展[J].浙江医学,2021,43(22):2492-2496. [3]贾晓艳,安晋阳,彭可玲,刘永铭.
可溶性鸟苷酸环化酶
激动剂治疗
射血分数保留性心力衰竭
的研究进展[J].心血管病学进展,2022,43(02):141-145. 作者简介:小米虫,药品质量研究工作者,长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作,现就职于国内某大型药物研发公司,从事药品检验分析及分析方法验证。智药研习社近期线下研习会报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
心血管疾病
心脏衰竭
高血压
[+9]
靶点
sGC
KNG1
PKC
[+1]
药物
西那西呱
利奥西呱
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