疫苗稳定性评估：近期趋势和来自加速开发的经验教训

2022-11-22

疫苗信使RNA

近来，疫情爆发和大流行促使行业开始考虑新的疫苗稳定性评估模式。本文概述了支持稳定性评估方法进步的关键 CMC 策略，包括产品理解和强大的分析包的相关性、基于高级建模的风险管理方法，以及对先验知识的更多依赖。此处报告的考虑因素基于行业与监管机构之间当前的对话，需要逐案评估；尽管如此，它们还是能够建立一条结构化的路径，以在加速开发的情况下确保全球疫苗的可获得性。背景众所周知，识别正确的抗原和合适的疫苗平台来预防疾病是多么重要。考虑到从生产和放行的时间、产品储存条件、产品运输到疫苗接种地点的时间，以及医疗保健专业人员在接种前对产品的处理，患者接受安全有效的疫苗至关重要。此外，了解质量退化模式是用于验证生产变更对产品质量的影响以及支持产品可比性评估的关键信息。换句话说，稳定性评估是疫苗开发和生命周期的关键内容。已经发布了各种国际指南，为疫苗和（生物）药品的稳定性提供总体指导。例如，WHO 发布了关于疫苗稳定性考虑的具体指南，涵盖了不同生产和使用阶段的稳定性评估、支持临床试验、审批和获批后的监管考虑以及稳定性研究等方面的设计和数据分析。这些考虑补充了 ICH Q5C，为生物技术/生物产品提供了指导；ICH Q6B 中也提到了保质期验收标准的讨论。此外，还有关于该主题的各种优秀白皮书；例如，2009 年出版了疫苗稳定性评估研讨会（2008 年 4 月与韩国 FDA 以及 2008 年 10 月与 IABS 共同发起）的一系列反思，以及来自监管机构和行业专家的贡献。图 1 报告了一些与疫苗稳定性评估相关的研究示例。图 1 一些与疫苗稳定性相关的开发和生命周期研究示例。在过去的几年里，行业和监管机构面临着新的挑战，包括加速开发，以解决未满足的医疗需求（例如，肿瘤、流行病）、引入新的模式和平台（例如，mRNA 疫苗）以及引进先进分析技术的机遇和必要性。此外，监管机构可能会根据地区和药物模式，就 CMC 加速推动因素提供不同的观点。这些挑战促使行业和监管机构就加速情景中的 CMC 预期展开对话，其中还包括对保质期和储存条件的思考；事实上，在药物底物和制剂的开发过程中，在药品供应中，稳定性往往是关键路径。例如，正如欧洲疫苗协会/IFPMA CMC COVID 工作组评估的那样，为解决全球对 COVID 疫苗的需求，ICH Q5C 指示的严格应用，如实时数据的核心稳定性数据包要求，与加快大流行性疫苗开发以及行业计划并不兼容。与这些思考一致，ICH 质量讨论组已提议修订 ICH 稳定性和规范指南。这些更新的主要触发因素之一是技术和监管预期的澄清和现代化。关键点是整合当代科学/基于风险的方法（例如，质量源于设计、使用先验和平台知识、建模策略），这些方法有望促进加速产品开发和生命周期管理。本文将概述在加速/大流行背景下疫苗稳定性评估的方法，并考虑监管机构与行业的持续对话、监管机构最近的指导方针和立场，以及来自 COVID 的经验教训。洞见和未来前景加速情景中疫苗稳定性评估的主要挑战和机遇与三个主要领域有关：稳定性的证明 - 表明关键质量属性及其验收标准稳定性数据包，包括建模策略适当的分析策略图 2 总结了这三个领域中每一个领域的重点关注点，并将在下文中进行详细介绍。图2 加速情景下疫苗稳定性评估的主要挑战和机遇及相关关注点。指示稳定性的关键质量属性及其验收标准的证明降解途径的初步评估疫苗功效的稳定性评估传统上由效力损失验证驱动。尽管该属性具有牢固的相关性，但仍有一些注意点，尤其是与加速场景相关的。首先，与其它分析方法相比，效力测试具有更高的可变性，因此在快速评估稳定性趋势方面面临挑战，这可以通过优化稳定性点的设置以及增加测试采样点和代表性批次的数量来部分解决。此外，对效力损失的简单观察并不一定能清楚地说明稳定性行为的结构根本原因；这种理解基于对物理化学测试和效力的综合评估，它是主动定义最佳制剂和储存/运输条件以及及早确认趋势（实时或预测）的关键。因此，评估稳定性的关键步骤是确定抗原和制剂成分（赋形剂、佐剂、递送系统）的结构特征，这些特征对安全性或有效性有影响，并且可能在某些储存条件下发生改变。在可行的情况下（例如，对于亚单位或 mRNA-LNP 疫苗），这种生物物理学理解是稳定性评估的关键推动因素，应在开发过程中尽早建立，同时进行准确的降解研究。此类工作的主要驱动因素报告如下：压力和加速研究有助于确定抗原的实际影响。这些知识有助于在加速环境中定制分析测试，并确保重点研究验证抗原降解和影响安全性和有效性的降解产物。在探索在压力/加速条件下检测相关变化的技术后，可以选择针对性的分析方法进行稳定性评估。研究不同的制剂组分组成和 pH 值在压力/加速环境中是重要的，以选择确保组合抗原和佐剂/递送系统的最佳保存条件的条件，这应视情况而定。这些初步的加速研究可以帮助确定设计稳定性研究时要考虑的温度，以通过稳定性建模来支持保质期预测。加速/压力研究产生的材料可用于实验研究，以支持质量属性的关键性确认。压力条件下的研究可能有助于确定意外暴露于建议以外的条件（例如，在产品的运输和分发过程中）是否对产品有害。这对于快速有效的全球供应非常重要。识别受影响的 CQA一旦验证了抗原/制剂成分的实际影响，重要的是要了解哪些降解产物对安全性和/或功效有影响（即与稳定性相关的关键质量属性，CQA）。事实上，一些潜在的降解产物可能是抗原的产品相关物质（根据 ICH Q6B 定义），或者，它们可能对安全性/功效产生影响，即，它们是 CQA。早期识别可指示稳定性的 CQA 很重要，以便将分析策略和规格集中在与产品质量相关的属性上，从而简化活动，特别是在加速情景的情况下。这种识别可以基于先验知识。对于尚未获得此类知识的那些属性（例如，新疫苗/平台与功效相关的产品特定属性），可以进行实验研究，比较降解产物相对于目标产品的生物活性。一般来说，先验知识的使用可能会受到疫苗的多样性和复杂性的限制。例如，给定的结构基序可能对相似的抗原具有不同的关键性。一个例子是脑膜炎球菌多糖的O-乙酰化。值得一提的是，体内/体外与临床结果之间的相关性在早期开发中通常不可用，因此，在此开发阶段的重要性确认研究仅具有比较性质（例如，结构变异与靶抗原），而不是通常用于定义 CQA 的验收标准。尽管存在这些挑战，但在疫苗领域仍有一些非常好的先验/平台知识，例如最近针对变异株的 COVID mRNA 疫苗和流感季节性疫苗。在这两种情况下，也有证据表明抗体滴度与功效之间存在相关性，这有助于快速评估针对不同毒株的新疫苗；然而，重要的是要注意，这种保护可能与抗体滴度以外的多种因素有关。图 3 疫苗稳定性建模的最佳实践。（指示稳定性）CQA 验收标准的定义正如 ICH Q6A/B 中所报告的，规格的验收标准还应考虑稳定性研究的结果，以确保规格适用于产品的保质期。这样的限制或范围也将定义其它稳定性评估的边界，例如运输、使用中的稳定性等。那么如何针对放行和保质期定义合适的验收标准呢？鉴于质量源于设计的原则，应根据临床相关性设定规格验收标准。根据最近一份关于制定生物治疗产品规格策略的跨行业论文，临床相关规格是“一组测试和接受范围，产品质量属性应符合这些测试和接受范围，以使产品在按标签内容使用时，安全有效。接受范围的合理性侧重于对患者影响的、基于风险的评估”。“仅基于统计范围的商业验收标准可能会导致驳回可接受的产品，或者，如果该工艺在历史上变化很大，则可能会放行质量不可接受的批次”。这并不一定意味着每个 CQA 范围都需要在临床研究中进行验证，但与安全性和有效性预期相关的合理性是适当需要的（例如，基于先验知识、相关的非临床模型、剂量发现研究、临床批次的质量特性...)，符合质量源于设计的原则。同样的原则也适用于疫苗。临床相关规格在加速场景中尤为重要，在这种场景中，支持统计驱动的验收标准的批次数量通常有限，尤其是在可用的平台/先验知识有限的情况下。此外，由于工艺优化活动可能被推迟，生产灵活性可以通过与患者联系设置的验收标准来支持。此外，当在上市后计划工艺改进时，这种方法支持可比性评估和生命周期计划。最后，以患者为中心的方法避免了由于对有限批次设定的过度限制性规格的限制而浪费好批次，并且不能完全代表潜在的稳定性偏差/生产可变性。例如，COVAX 监管咨询小组 (RAG) 对 COVID 疫苗的反思强调了以下内容：“由于 3 期试验通常用于证明临床一致性，因此倾向于使用在质量属性方面相对一致的批次，缩小规格范围。质量规格越严格，可能有用的临床批次就越有可能被驳回。因此，建议在早期临床开发期间，开发商应针对特定 CQA 建立具有临床意义的范围。这通常发生在剂量发现研究中，以支持 CQA，如效力。如果未定义保护的相关性，请与监管机构协调进行更广泛的免疫学检测。”剂量范围研究可能旨在支持不断发展的产品知识以及开发和生命周期期间的未来变化，特别是在加速场景的情况下。在开发过程中，最终产品中的目标抗原量应理想地高于所研究抗原临床试验中证明的最低活性剂量（如果没有安全问题）。这可以支持疫苗稳定性的理由。例如，在亚单位疫苗的储存过程中，降解可能会产生影响功效的结构变异。如果实际抗原量低于目标、但仍高于最低活性剂量，则该产品仍然有效。当然，应确保将结构变体控制在适当的水平（包括稳定性考虑，如适用）。这种剂量选择策略也有助于定义效力测试的临床相关规格（下限），包括保质期预期。尽管剂量范围研究通常有助于制定产品规格、以涵盖在产品保质期内可能发生的产品变化，但可能会发生需要额外临床研究的其它变化（例如，剂量减少未描述的结构变化）。在这种情况下，为了支持对可接受的 CQA 变化的评估，研究具有不同生命周期/储存条件的批次可能是有用的，包括在临床试验或非临床研究中，其中预期与临床反应相关。在某些情况下（例如，当先验知识有限且支持完整的早期产品理解的时间很短时），在产品预期保质期结束时进行临床研究可能是有用的，以证明没有未说明或可能影响疗效的隐藏变量。稳定性数据包必须生成适当的信息，以证明在生产、保质期、运输或使用条件下可保持质量的合理理由。对于疫苗，世界卫生组织 (WHO) 估计，冷链断裂（即超出推荐储存条件的过度温度偏移）造成约 50% 的疫苗浪费，并指出，温度是影响疫苗稳定性的关键参数之一。出于这个原因，本节中的讨论将主要集中在研究温度的影响。根据 WHO 和 ICH 指南，支持药物底物或药品的请求储存期（到期）的主要数据应基于长期、实时、真实条件稳定性研究，以支持 IND/IMPD或上市申请程序。在加速开发过程中，生成完整的实时稳定性包、以支持保质期确定，可能具有挑战性；因此，仅基于实时数据的稳定性评估可能会成为快速和全球疫苗获取的瓶颈。在与监管机构进行跨公司讨论和对话的背景下，使用先验知识和平台知识以及使用预测稳定性模型被认为是加速情景中稳定性评估的关键推动因素。稳定性建模是小分子的一种行之有效的方法，而对于生物药，则需要特定的考虑，因为所涉及的动力学更复杂，需要适当的分析表征，以了解要监测的相关属性，以及需要阐明的降解途径。最近的 EMA 工具箱指南以及 2018 年 EMA/FDA 早期研讨会描述了依赖平台知识预测单克隆抗体稳定性的机会，行业出版物也对此进行了报道。对于给定的疫苗平台（例如，mRNA、病毒载体），可以考虑先验知识元素进行稳定性预测。例如，它可以允许使用最佳时间点和目标温度或减少所需的稳定性数据进行研究设计；这也用于流感疫苗并建议用于病毒载体。正如最近的跨公司出版物所证明的那样，量身定制的建模方法是合适的，具体取决于疫苗的监测属性和降解途径，范围从具有简单步骤激活的一级动力学到更先进的两步模型。图 3 显示了这一概念的说明，作为疫苗建模最佳实践的一部分，在 COVAX 研讨会上介绍了确定和更新储存温度和保质期的最佳实践。这种先进的动力学模型使得超越当前 ICH 和 WHO 对产品稳定性预测的建议成为可能。此外，此类模型还可用于充分预测产品在标准储存条件（即 2 – 8˚C）和波动温度条件（冷链断裂）下的实时降解。除了 WHO 的疫苗瓶监测器 (VVM) 和扩展控制温度链 (ECTC) 倡议之外，将动力学模型整合到供应链产品管理中，可以显著改善疫苗在运输和使用过程中的质量监测，避免或显著减少产品浪费，即使在经历了轻微的偏移之后。COVID-19 造成的紧急情况促进了对疫苗稳定性预测的进一步讨论。例如，上述致力于稳定性战略的 COVAX 研讨会强调了使用稳定性模型开发和供应 COVID-19 疫苗 COVID-19 疫苗的重要性。在世卫组织关于评估 COVID-19 疫苗 COVID-19 疫苗的考虑因素的文件中，提到：“在适当的理由和与世界卫生组织的讨论下，可以考虑在缺乏商业批次的时间稳定性数据的情况下，采用基于风险的科学方法来确定建议的疫苗保质期。例如，从较小批次（如临床或工程批次）生成的数据，和/或使用类似工艺和/或生产平台在不同疫苗上生成的数据，可能适合提交、以支持最初推荐的保质期疫苗。平台稳定性数据、早期临床批次的先验知识或统计模型的考虑也可用于预测产品有效日期。”稳定性建模也可能有助于快速推出针对 COVID-19 变异株的疫苗。例如，在 EMA 关于 COVID-19 变异株疫苗 COVID-19 变异株疫苗的反思论文中，提到了“需要证明活性物质和成品注册保质期的适用性（例如，通过可用的实时稳定性数据、预测稳定性模型、加速储存条件下的早期稳定性数据）。需要在批准后提供验证性实时稳定性数据。”适当的分析策略如前所述，广泛的结构表征保证了对降解途径的早期了解，并为稳定性评估的针对性分析策略奠定了基础，基于（指示稳定性的）CQA的识别和分析方法检测变化的能力，在产品储存、运输或分发过程中，检测变化。在这种情况下，关于分析方法性能的知识对于解释稳定性趋势非常重要，并且是有效稳定性建模策略的关键输入。在加速开发过程中，适当的分析策略对于满足与阶段相适应的产品质量预期至关重要，同时对产品和工艺的理解也在不断发展。这个目标可以通过在分析目标概况 (ATP) 中预先定义属性测试的性能预期来实现，这已经在 ICH Q14 草案、USP (1220) 和一些最近的文献中进行了描述。考虑到产品/工艺的预期，ATP 可以构建为包括总误差（准确度和精确度的组合），并且与技术无关。因此，它为独立于技术的分析程序验证验收标准奠定了基础，并为在开发过程中和整个生命周期中引入新的分析技术提供了适用性标准。对于一般的稳定性和规格设置，依赖 ATP（而不是特定的分析程序）可以最大限度地减少由于分析程序/技术变化而导致规格范围或稳定性趋势发生变化的风险。稳定性评估期间稳健分析策略的另一个关键要素是使用适当的参考标准，这对于生物分析尤其重要。因此，稳定性计划应包括验证产品和参考标准（DS 和 DP 水平）的最佳储存条件，理想情况下比疫苗产品商业分发考虑的条件更具保护性。临床试验中使用的批次确定了安全性和有效性，可作为 PPQ 和早期商业批次（效力）测试和可比性研究的理想参考标准。在这种情况下，这些临床参考批次应尽可能长时间地储存，以帮助了解在早期商业阶段生产或效力测试中的潜在问题。因此，在加速情景中，参考标准表征和存储策略对于在可能不完整的产品和工艺开发研究的情况下，缓解风险以及执行可比性研究至关重要。结论本文概述了与疫苗稳定性评估相关的最新发展，重点关注加速情景，并考虑当前行业、监管机构以及 WHO 和 CEPI 等机构之间的对话。行业已经讨论了挑战和机遇，重点是早期产品理解、先验知识的使用、稳定性预测的稳健建模方法以及智能分析和参考标准策略。通过与监管机构的早期对话促进这些策略的实施，将有助于在不影响安全性和有效性的情况下，快速获得新疫苗。原文：C. Campa, Stability assessment for vaccines: recent trends & learnings from accelerated scenarios. Vaccine Insights 2022; 1(5), 281–291.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。