针对NK细胞的免疫治疗该快马加鞭了~

2024-04-26

免疫疗法细胞疗法信使RNA临床研究

*仅供医学专业人士阅读参考寻找新的免疫检查点、帮助现有的免疫检查点抑制剂（ICIs）突破瓶颈，是最近几年许多科研工作者努力的方向，比如存在MHC-I类分子表达缺失的癌细胞，其抗原无法被呈递给T细胞，那么靠调动T细胞来抗癌的PD-1/L1抑制剂和CTLA-4抑制剂就有力使不出，但NK细胞能够杀伤这类癌细胞，所以关键是要找到能“解锁”NK细胞战力的免疫检查点。近日发表在《细胞》上的一项最新研究成果，可能就是帮NK细胞脱困的妙计：上海寻百会生物科技公司（与母公司GV20 Therapeutics）的研发团队揭示，MHC-I类分子表达缺失的癌细胞表面，存在可抑制NK细胞抗癌活性的全新免疫检查点IGSF8，而单独使用抗IGSF8抗体或联合PD-1抑制剂均可有效抑癌，因此IGSF8有望成为免疫治疗的新靶标[1]。论文核心内容总结从理论上说，NK细胞本就该是针对MHC-I类分子表达缺失细胞的“防火墙”，比如去清除被流感病毒感染后缺失MHC-I类分子的细胞[2]。它们会放过癌细胞，大概率是因为癌细胞存在某种抑制NK细胞抗癌能力，比如弱化细胞毒性的机制，最可能的就是免疫检查点了，因此研究者们首先借助CRISPR技术，筛选MHC-I类分子表达缺失癌细胞表面的潜在目标。在对肠癌细胞系（COLO205）和胃癌细胞系（AGS）的筛选中，IGSF8都是已知靶标之外排名居于前列的负向筛选基因，而将癌细胞的IGSF8敲除后，NK细胞对上述两种癌细胞的杀伤力都大幅增强，说明IGSF8能够抑制NK细胞的杀伤力，且实验证实IGSF8抑制的是NK细胞的脱颗粒（degranulation）功能，而NK细胞表面与IGSF8结合的特异性受体则是KIR3DL2（杀伤细胞免疫球蛋白样受体3DL2）。筛选并发现IGSF8的全流程正常情况下，IGSF8仅在人体大脑和中枢神经系统（CNS）成分中高表达，但癌症基因组图谱计划（TCGA）数据显示，IGSF8在多种实体肿瘤中普遍存在高表达，且IGSF8 mRNA表达水平与CD8、颗粒酶、穿孔素、CD274（PD-L1）、MHC-I类分子组分之一的B2M均呈现负相关性，意味着IGSF8表达的肿瘤免疫浸润较差、癌细胞对细胞毒性杀伤不敏感、存在抗原呈递缺陷，且很可能对PD-1抑制剂治疗耐药，简直没有一条是好消息。IGSF8表达与免疫浸润较差、细胞毒性杀伤不敏感、存在抗原呈递缺陷和免疫治疗耐药有关基于上述发现，研究者们专门设计了靶向IGSF8的单克隆抗体IGSF8.06，它对人IGSF8有很高的亲和力（KD=0.19nM）和选择性，能够阻断IGSF8与特异性受体KIR3DL2的相互作用，从而起到与敲除癌细胞IGSF8表达相同的效果，显著增强NK细胞的抗癌战斗力，有效抑制小鼠体内的肿瘤生长，甚至使8只小鼠中的3只肿瘤完全消失；且研究者们还专门用Fc段沉默处理证实，IGSF8.06起效的关键就是给NK细胞“松绑”。IGSF8.06在小鼠实验中的抑癌作用最后，研究者们专门评估了IGSF8.06与PD-1抑制剂联合治疗的效果，在黑色素瘤、肺癌、结肠癌和乳腺癌等不同肿瘤模型中，联合治疗的效果均超过了两种药物各自单独使用时的水平（且单药治疗已达最大剂量），即存在明确的协同增效性；且RNA测序分析证实，IGSF8.06可增强NK细胞介导的细胞毒性、抗原加工和递呈、细胞黏附分子以及T细胞信号。IGSF8作为新型免疫检查点的治疗价值，由此已经相当明显了，而在不久前召开的美国癌症研究协会（AACR）大会上，论文作者们还表示抗IGSF8单抗的临床I期研究进展顺利，在早期剂量递增和剂量扩展阶段单药治疗就有良好的抗肿瘤活性[3]，期待后续联合PD-1抑制剂治疗的部分能够交出亮眼的疗效数据，尽快让NK细胞们突出重围，杀敌制胜~参考文献：[1]Li Y, Wu X, Sheng C, et al. IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target[J]. Cell, 2024.[2]Koutsakos M, McWilliam H E G, Aktepe T E, et al. Downregulation of MHC class I expression by influenza A and B viruses[J]. Frontiers in Immunology, 2019, 10: 1158.[3]Liu X S, Li Y, Wu X, et al. IGSF8 is a novel innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target[J]. Cancer Research, 2024, 84(6_Supplement): 3914.本文作者丨谭硕