Cancer Research | 郑晓峰揭示SUMO化修饰通过调控液-液相分离来影响NHEJ修复效率和肿瘤细胞耐药的分子机制
2023-08-30
细胞疗法免疫疗法核酸药物
近日，Cancer Research期刊在线发表了北京大学生命科学学院郑晓峰研究组的题为“SENP1 decreases RNF168 phase separation to promote DNA damage repair and drug resistance in colon cancer”的研究文章。该研究发现去SUMO化酶SENP1应答DNA双链断裂损伤被招募到损伤位点，通过去除RNF168的SUMO化修饰来破坏其诱导的RNF168液-液相分离，进而促进非同源末端连接修复，证实SENP1在结肠癌细胞中高表达，促进癌细胞对化疗药物的耐受。该研究揭示了SUMO化修饰通过影响液-液相分离调控DNA损伤修复效率及肿瘤细胞耐药的分子机制。DNA作为遗传信息的主要载体，其结构的完整与功能的完善对于维持基因组的稳定性和保障生命体正常生理活动具有重要意义。不同类型的DNA损伤修复对于维持基因组稳定性至关重要，针对最严重的DNA双链断裂损伤（DSB），细胞主要通过非同源末端连接修复（NHEJ）与同源末端重组修复（HR）进行修复。泛素E3连接酶RNF168是DNA双链断裂损伤修复通路中早期响应损伤的修复蛋白。已有的研究表明，蛋白质翻译后修饰在双链断裂修复中发挥重要的调控作用，但是RNF168的翻译后修饰在其功能中的调控作用有待于揭示。该研究发现RNF168的SUMO化修饰促进其在细胞核内液-液相分离（LLPS）的形成，阻碍RNF168被招募到DNA损伤位点，进而下调RNF168对组蛋白H2A的泛素化修饰。同时，该LLPS液滴包裹下游关键修复蛋白53BP1，抑制其被招募到损伤修复位点并最终导致NHEJ修复效率的下降。进一步研究表明，SENP1是RNF168的特异性去SUMO化酶。当DNA双链断裂损伤发生时，结肠癌细胞中高表达的SENP1去除RNF168的SUMO化修饰，阻止RNF168液－液相分离形成，从而维持基因组的稳定性，使肿瘤细胞对化疗药物产生抵抗，最终导致肿瘤进一步恶化，肿瘤组织中SENP1的高水平表达与癌症患者预后不良相关。SENP1调控DNA损伤修复模式图该研究利用癌细胞和小鼠模型，揭示了RNF168 SUMO化修饰通过液-液相分离调控DNA损伤应答的分子机制，证明SENP1-RNF168-53BP1信号轴在肿瘤细胞的化疗耐药性中发挥重要调控作用，提示抑制SENP1是一种潜在的结肠癌治疗策略。会议推荐会议详情会议名称：2023（第14届）细胞与基因治疗研讨会暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛主办单位：生物谷、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘大会时间：9月22-23日大会地点：上海 大会规模：1500人2010年至今，生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗研讨会，与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀，在提供行业信息交流平台的同时，也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。基于此，本届会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论，诚邀国内外产学研医专家共聚，共绘产业发展新蓝图！长按识别二维码立即报名参会
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