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iScience:陈勇团队揭示
DPY30
促进MLL复合物甲基转移酶活性的分子机制
2022-09-15
·
生物谷
小分子药物
H3K4甲基化修饰对增强子活性调控、转录激活和细胞命运决定起关键作用,其异常会导致多种
白血病
和恶性肿瘤的发生。H3K4甲基化修饰主要是由MLL家族蛋白催化产生。
H3K4甲基化修饰对增强子活性调控、转录激活和细胞命运决定起关键作用,其异常会导致多种
白血病
和恶性肿瘤的发生。H3K4甲基化修饰主要是由MLL家族蛋白催化产生。
MLL
家族蛋白自身的甲基转移酶活性很低,需要与
WDR5
、
RBBP5
、
ASH2L
、
DPY30
等调节亚基形成复合物,才能有效发挥酶活。
WDR5
、
RBBP5
、
ASH2L
等亚基参与调控MLL蛋白酶活的分子机制在过去得到了充分的研究,但
DPY30
作为复合物中最小的蛋白(只有99个氨基酸)其发挥的作用和调节机制尚不明确。
近日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)陈勇研究组在 iScience 期刊发表了题为:DPY30 acts as an ASH2L-specific stabilizer to stimulate the enzyme activity of MLL family methyltransferases on different substrates 的研究论文,揭示了DPY30促进MLL复合物甲基转移酶活性的分子机制。
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来源: 生物谷
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来源: 生物谷
在这项研究中,研究团队发现DPY30可以不同程度地增强MLL1复合物在不同底物上的活性。在核小体底物上,DPY30能提高MLL复合物的催化效率逾27倍;在组蛋白多肽、H3或组蛋白八聚体水平上,DPY30仅能提高催化效率约1.8倍。
研究团队继而通过交联质谱、小角散射、结构预测、动力学模拟等多种方法阐明了DPY30通过多种机制来调控复合物的甲基转移酶活性。首先,
DPY30
与
ASH2L
的多个结构域结合,增加了
ASH2L
的结构紧致性和热稳定性;
DPY30
稳定后的
ASH2L
与
RBBP5
结合力增强,促进
MLL1
复合物组装形成一个更紧凑和更稳定的复合物,导致
DPY30
可以微调
MLL1
复合物在组蛋白多肽、H3、组蛋白八聚体上的酶活。其次,
DPY30
稳定后的
ASH2L
获得了与组蛋白H3 N端尾巴(1-40)和核小体DNA结合的新的作用界面,确保核小体H3的尾部准确且稳定地进入MLLSET的催化口袋,从而极大地促进
MLL1
复合物甲基化核小体的活性,揭示了
DPY30
特异性促进
MLL1
复合物在核小体上酶活的机制。
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来源: 生物谷
DPY30
促进MLL复合物甲基转移酶活性的分子机制
DPY30
在多种
癌症
中高表达,之前的研究表明
DPY30
的促癌效应与H3K4甲基化修饰相关。在癌细胞中敲低
DPY30
,H3K4甲基化修饰水平降低,癌细胞增殖减慢;回补
DPY30
,H3K4甲基化修饰水平增加,癌细胞增殖增快。因此,该研究中揭示的
DPY30
调控MLL复合物甲基转移酶活性的分子机制可以为理解相关
癌症
发病机制提供理论基础,以及为相关
癌症
的治疗提供新的设计思路和设计靶点。
中科院分子细胞卓越中心博士生赵利杰为论文第一作者,陈勇研究员为该论文的通讯作者。该研究工作获得中科院战略性先导计划和国家自然科学基金委的经费资助。该研究得到张江实验室国家蛋白质科学研究(上海)设施BL19U2小角散射线站、质谱分析系统和规模化蛋白质制备系统的支持和帮助。
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机构
-
适应症
肿瘤
白血病
靶点
DPY30
MLL1
WDR5
[+2]
药物
-
标准版
¥
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