强化工艺是生物制药行业跨越周期的“诺亚方舟”

2024-03-28

上市批准医药出海

面对诸如药品进入集采单价大幅降低、上市品种增多单一药品需求量下降以及新型药物分子带来新的需求与挑战等等，创新强化工艺（Process Intensification）已成为药企突破市场的葵花宝典，获得业界越来越多的关注。（具体详见上一篇PI系列文章1《灵活应对当下挑战，生物制造强化工艺助力生物制药行业的未来》）目前抗体药物生产主要有两种模式：批次培养模式和连续培养模式。对应的上游工艺环节分别为分批补料式培养（Feb-Batch）和灌流培养（Perfusion），下游工艺环节则是批次纯化（层析，超滤，除病毒）和连续流纯化（连续流层析，连续流超滤，连续流除病毒）。下面将分别阐述批次与连续型培养的特点。PART 1批次培养模式的特点传统批次培养的每个工艺操作单元（如细胞培养、收获、层析、超滤、除病毒等）均独立完成，上游补料分批式培养的上清收获后进入下游进行批次纯化最终得到产品。批次培养模式主要有以下特点：工艺成熟，法规详细经过二十几年的发展，批次培养工艺已成为生物医药的主流生产方式，工艺研发流程清晰，技术成熟，世界各国均制定了各类生物药质量控制指南及法规。各国颁布的生物制品相关法规/指南（公开资料整理）产能较低，产线已提升至万升级分批补料式培养由于较低的上游细胞接种密度、较长的下游捕获提纯时间导致整体的生产效率较低，且随着部分药品需求的增加，企业需要不断扩大产能，满足市场所需，目前单一产线已到万升级别，从国内抗体规划产能来看，最大可至24wL。部分国内抗体生产企业产能概况（数据来源：公开渠道整理）工艺开发时间长，成本高药品从发现到上市大约需要10年的时间，从细胞株筛选到工艺开发完成，业内周期一般为6-18个月。此外，相关研究数据显示药物生产的成本高达销售额的20%-25%，工艺开发和临床生产制造成本可能占开发总成本的40-60%。随着创新药研发的成功率不断降低、监管条件更加严格，创新药开发的成本仍在上升。有研究统计，2006年至2015年期间10种FDA批准上市的抗肿瘤药物的平均研发成本为7.2亿美元。FDA批准上市的10种抗肿瘤药物研发支出与预估收入（来源：DOI: 10.1001/jamainternmed.2017.3601）新型抗体药物形式有新的工艺需求新型药物分子形式（如二抗、多抗）正不断涌现，它们结构的复杂性及多样性，使得生产过程更容出现错配、亲和力降低、容易形成聚体和产量降低等问题。与单抗分子结构相似的二抗聚体较少，仍可采用批次培养模式。然而针对于重链与轻链构象不对称的二抗分子形式，容易出现聚体增多以及亲和力降低等质量不稳定情况，则需要采用实时放行检测（RTRT）放行政策（ICH Q13），通过连续不断的收样来保证产品质量，进而提高产能。由此可知，传统的批次培养模式已进入平台期，药企需要不断创新寻求新的工艺突破，在新的市场环境下实现降本增效。为此，赛多利斯推出了上下游全流程覆盖的强化工艺。扫码获取强化工艺应用案例PART 2强化工艺（连续培养模式）的特点及优势强化工艺是一种整体框架，以操作单元、生产工艺、生物制造设备输出的整体生产力最大化为目的，提高设备利用率和增加工艺产量，通过将不同操作单元连续起来实现强化。上游强化工艺（灌流）通过ATF截留膜使用新鲜的培养基置换代谢副产物，使细胞维持在营养均衡的微环境中，连续不断的输出高质量抗体。传统的灌流工艺需要通过Bleeding来控制细胞密度，通过去除一部分多余的细胞来维持稳态，延长培养时间来达到高产，这种传统的灌流模式由于操作复杂，工艺时间长，将本能高产的细胞移除掉，并不认为其为强化工艺，因此上游强化工艺解决方案包含4种，分别是N-1灌流（N-1P），浓缩型Fed-Batch（CFB），动态灌流（DP）和高通量灌流工艺开发（PPD）。赛多利斯上游强化工艺解决方案分类下游强化工艺（连续纯化）是将不同工艺操作单元（层析，超滤，除病毒过滤）通过自动化系统连接起来实现连续纯化，由于技术发展的阶段不同，将下游解决方案分为3种，分别是单步强化工艺（Level1），多步强化工艺（Level2）和端到端下游全流程强化工艺（Level3）。赛多利斯下游强化工艺解决方案分级赛多利斯强化工艺的优势主要有以下5点：全工艺覆盖，涵盖上下游的全流程解决方案从上游细胞株建库、灌流培养基开发，在线监测PAT技术（ICHQ13），下游连续纯化到最终的产品制剂，赛多利斯是唯一能全覆盖上下游强化工艺解决方案的合作商。赛多利斯强化工艺概览降本增效，降低成本的同时提高GMP生产效率和生产力在上游强化工艺中，被制药人所熟知的就是产能的提升，不同的工艺产能提升程度不同，根据不同的收获方式可灵活选择。与Fed-batch相比，强化工艺产能提升最高可达5倍之多。不同上游强化工艺产能对比以每年生产300kg产品为例，将硬件耗材人工物料进行成本分析发现，批次培养无论是一次性还是不锈钢规模，单克的成本均高于强化工艺的成本，N-1灌流的COGS最低，降低了50%以上的成本。不同上游强化工艺成本分析下游强化工艺中，采用单步强化工艺的Level1，包含了RapidA 膜层析技术和连续流层析技术，采用膜层析技术可降低50%以上的成本，采用连续流层析系统BioSMB可节省80%的填料。下游强化工艺的成本分析节约时间，高通量技术可以缩短药物开发时间应用高通量技术来优化培养条件可以缩短工艺开发时间。赛多利斯独有的Ambr®系列微型生物反应器及高通量收获、捕获及超滤设备，可以快速筛选灌流培养基，细胞培养工艺优化以及下游捕获及超滤工艺优化，可缩短2-6个月的工艺开发时间。连续流生产中的解决方案（来源：DOI: 10.1002/bit.27757）灵活创新，能满足市场的各种需求目前抗体产线布局已基本成熟，在原有产线的基础上快速切换强化工艺，提高产能，显得越来越迫切。不同的强化工艺解决方案能根据业务需求快速切换，上游从批次切换到灌流培养，下游从膜层析及多柱层析单步强化，到采用多模式连续强化，无论是扩大生产规模还是调整产品线，都能够轻松实现应对。低碳环保，绿色发展呵护人类健康生物制药行业与环境保护也密切关联，欧盟于2020年11月通过了《欧洲药品战略》以支持欧盟制药业及开发高质量、安全、有效和绿色的药物。赛多利斯的一大宗旨是可持续性（Sustainability），对于上游强化工艺通过提高产能减少批次使用耗材对环境的污染，而下游强化工艺Level3通过自动化连续流纯化减少缓冲液的配制和中间料液的储存，实现低碳环保。小结生物制造的强化工艺旨在通过灌流培养及连续纯化提高生产效率，提高设备利用率，降低生产成本，节约工艺开发时间，节省生产占地面积，扩大产能。采用连续流工艺的部分药企（来源：DOI:10.1002/bit.27690）目前已有多种强化工艺成功应用于多种已上市药物的生产开发过程中，而随着上下游强化工艺技术的进一步发展，相信生物制药强化工艺将能使企业生产成本大幅降低的同时，实现产能的提高，从而最终造福临床患者。- End -