优于LNP？新型双靶向细胞外囊泡递送平台，用于实体瘤的体内治疗

2023-10-28

信使RNAsiRNA临床研究寡核苷酸

2023年10月23日，深圳湾实验室肿瘤研究所/北京大学深圳研究生院 Andrew Lee 教授联合俄亥俄州立大学、思珀生物、台湾阳明交通大学、台湾成功大学医院和德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员，在 Nature Communications 期刊发表了题为：“Dual targeted extracellular vesicles regulate oncogenic genes in advanced pancreatic cancer ”的研究论文。回顾2020年和2023年在Nature Biomedical Engineering 上发表的针对细胞外囊泡mRNA疗法（EV mRNA）和细胞纳米穿孔（CNP）进行探索的系列论文，作者重点报道了一种携带高负荷治疗性mRNA的双靶向细胞外囊泡（dtEV），并且可以与siRNA和化疗药物联合使用。这种精确靶向系统可以在体内治疗胰腺导管腺癌（PDAC），包括PANC-1和患者来源的异种移植肿瘤和小鼠转移瘤，延长其生存期。该研究提出了一种临床可扩展的方法来生产大量的细胞外囊泡，用于向大型实体瘤递送多基因货物。通常情况下，将多种遗传介质精确递送到例如胰腺导管腺癌（PDAC）等晚期肿瘤是临床治疗的一个重大挑战。传统技术脂质纳米颗粒（LNP）在静脉给药时会大量进入肝脏，LNP-mRNA在静脉注射递送时难以靶向肝外位点，实现肝外精确靶向。该研究团队开发出一种新的精确靶向细胞外囊泡mRNA治疗方法，即利用一种新的双靶向蛋白和抗体系统，它能够将mRNA精确定位并递送到肝外位点，例如胰腺导管腺癌（PDAC）组织，并且还可以将多种药物（例如siRNA、化疗药物、mRNA等）靶向递送进肿瘤组，而LNP难以实现这些功能，这也充分体现了这种双靶向蛋白和抗体系统优于LNP的巨大应用潜力。为验证双靶向系统肝外精确递送的准确性，研究团队展示了mRNA与siRNA的靶向递送，和化疗联合治疗胰腺导管腺癌（PDAC）。研究团队报道了一种易于扩展的双靶向治疗性细胞外囊泡（dtEV），其含有高拷贝数的TP53 mRNA或siKRASG12D，可以有效抑制大型实体PDAC肿瘤。通过蛋白工程设计，研究团队将dtEV表面的CD64（Fc-受体）蛋白的N端与CKAAKNK（CK）组织归巢肽连接，同时CD64也可以连接人类单克隆抗体（hmAb），实现了双重靶向胰腺肿瘤组织。最后的细胞递送结果表明，双重靶向促进了受体介导的组织渗透、肿瘤细胞摄取和细胞溶胶RNA释放。该研究展示了一种简单、低成本的方法来大量生产靶向细胞外囊泡，携带高负荷的基因载物，可以有效地治疗动物模型的晚期癌症。dtEV与CD64ck锚定人类单克隆抗体示意图经EV给药后的靶向细胞（例如肿瘤细胞球）对EV的摄取与组织渗透有所改善，远好于LNP；因为肿瘤细胞球对LNP的摄取与组织渗透程度很差。与LNP相比，dtEV mRNA/siRNA对PDAC的精确靶向和治疗效果有所提高，LNP无法实现对PDAC的精确靶向或治疗有效载荷的传递该研究开发的这种双靶向方法显著改善了肿瘤靶向、肿瘤组织穿透和细胞摄取。研究团队表示，除了传统的化疗药物外，基于EV的基因疗法还具有与其他癌症治疗方式结合的潜力。通过细胞纳米穿孔（CNP）产生的靶向EV可用于递送不同细胞来源的特定编码和非编码基因，这在神经退行性疾病、自身免疫性疾病等多种疾病中具有重要应用前景。参考资料：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-42402-3

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北京大学深圳研究生院