新靶点DDR1：实体肿瘤的“双刃剑”

2022-12-20

免疫疗法细胞疗法

癌症是全球主要的公共卫生问题，也是人类死亡的第二大原因。与此同时，过去十年全球癌症负担持续上升，死亡率上升20.9%，新发率上升26.3%。实体瘤如能早发现、早治疗，患者可获得良好的预后。然而，不幸的是，大多数肿瘤都是在晚期发现的。由此可见，癌症的治疗仍然是一个巨大的挑战，迫切需要寻找新的治疗方法来弥补目前的治疗困境。

截至目前，肿瘤治疗正处于从传统手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、细胞免疫治疗、协同治疗等不断优化创新的新时代。在不断发展的免疫治疗革命性浪潮中，基于免疫细胞的治疗是目前肿瘤治疗中最热门、最前沿的研究领域之一。在这种情况下，寻找一种特异性强、敏感性高的新的实体瘤靶点是细胞免疫治疗优化治疗癌症的关键部

DDR结构和正常功能

DDR是在20世纪90年代发现的一种胶原激活RTK，DDR2仅有一种亚型。DDR的分子结构由细胞内激酶结构域、跨膜结构域和细胞外结构域组成。DDR与胶原（细胞外基质中最丰富的蛋白之一）结合，并刺激DDR磷酸化以激活激酶活性。

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来源: 生物制药小编

图1.DDR1和DDR2的结构和亚型

DDR1在人组织中的表达谱

在单细胞水平上，DDR1主要表达在气道上皮细胞-粘膜上，DDR1表达在免疫细胞中不分布。

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图2.DDR1在人单细胞中的分布

实体瘤组织由实质和间质组成。其中肿瘤实质主要由组织特异性肿瘤细胞组成。除肿瘤细胞外，组成TME的另一个组分是基质。DDR1与肿瘤细胞的关系包括肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭、细胞间黏附、上皮间质转化、凋亡、能量代谢等，而DDR1与肿瘤微环境的关系包括免疫细胞、间质细胞、血管、淋巴管、胶原等。

在组织形态发生方面，先前的乳腺导管形态发生研究发现，过表达DDR1a和DDR1b的细胞在胶原凝胶中形成较短的小管和较少的分支。除DDR1在乳腺癌发生中的关键作用外，一项研究发现，在胰腺导管腺癌中，与对照组相比，DDR1-/-模型小鼠的腺泡细胞脱落增加，纤维性胶原沉积增加，以维持组织稳态。

在肿瘤细胞生成中，在未分化的人甲状腺癌细胞中评估DDR1对IGF-2/IR-A环和细胞分化的影响，发现DDR1沉默或下调导致IR-A和IGF-2表达显著降低，同时，分化标志物（NIS、Tg、TSH、TPO）升高。相反，DDR1或其激酶失活变体K618A DDR1诱导的变化表明干细胞样表型的低分化和过表达。

在癌细胞增殖方面，DDR1影响癌细胞增殖的信号通路是不同的。近年来新出现的数据表明，DDR1可影响肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。

靶向DDR1的药物

DDR1可能是肿瘤免疫治疗的新靶点之一。因此，了解未来以DDR1为靶点的全球药物和抗体的发展现状，对临床治疗具有重要意义。大多数靶向DDR1的药物治疗领域在肿瘤学领域，靶向DDR1的8项全球药物临床试验中有4项是在实体瘤中进行的。这些研究都反映了靶向DDR1的药物和抗体的开发正在加速，这些药物和抗体可能为肿瘤患者带来新的希望。

表1. 针对DDR1的全球药物研发

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表2：靶向DDR1的抗体的开发

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随着人工智能的飞速发展和深度学习，越来越多的DDR1激酶抑制剂被快速鉴定出来，这将大大促进DDR1激酶抑制剂在实体瘤中发挥更大的作用。此外，之前的一项研究发现抗DDR1单抗可以抑制实体瘤的免疫排斥反应，为肿瘤免疫基质治疗开辟了一条新的途径。除了上述针对DDR1的药物和抗体外，此前已有大量研究证实CAR-T细胞已经完全改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，但CAR-T细胞在实体瘤的治疗方面仍面临诸多挑战。其中寻找高特异性的肿瘤抗原是克服上述挑战的策略之一。在此，基于DDR1在实体瘤发生发展中的独特作用以及CAR-T细胞在实体瘤治疗中所面临的挑战，未来我们可以通过释放细胞毒性因子来杀死癌细胞，制备靶向DDR1的CAR-T细胞，而开发靶向DDR1的CAR-T细胞治疗实体瘤将是一项非常有趣且具有挑战性的任务。基于DDR1在肿瘤中的独特作用，很可能发挥强大的抗肿瘤作用。

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图：靶向DDR1-CAR-T细胞杀死癌细胞

结论

综上所述，新靶点DDR1是实体肿瘤的“双刃剑”。因其与实体瘤的发病及预后密切相关。此外，随着人工智能和大数据的快速发展，针对DDR1的药物正在迅速被发现，并逐渐走向临床，这可能对实体瘤的治疗产生变革性的影响。因此，我们有理由相信，新靶点DDR1基因将在近期有力地推动实体瘤的治疗。

参考文献：

Tian Y, Bai F, Zhang D. New target DDR1: A "double-edged sword" in solid tumors. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022 Nov 7;1878(1):188829. doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188829. Epub ahead of print. PMID: 36356724

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