同靶点的双抗为什么要结合CAR-T

2024-03-23

免疫疗法细胞疗法

随着近日FDA专家会的一致性意见，BCMA-CAR-T BCMA-CAR-T推至更前线治疗方案的概率也越来越高，但现阶段的BCMA-CAR-T BCMA-CAR-T治疗仍然有很高的复发概率，而这个时候使用CAR-T再次治疗可能会因为免疫排斥或抗CAR抗体等原因而使得情况更为复杂。来自西班牙的Luis Álvarez-Vallina团队认为他们找到了一劳永逸的解决方案。相关研究成果发表在Science子刊Science Translational Medicine上。他们认为核心问题在于效率上。可溶性BCMA阻碍了CAR-T的效率BCMA是BCMA-CAR-T的靶标，它几乎只在浆细胞上表达，在恶性B细胞上过度表达，将BCMA作为CAR-T靶点开发似乎是相当理想的。问题是当肿瘤负荷过高的情况下，会存在高水平的可溶性BCMA，而这可能会让细胞表面的BCMA密度下降。而当BCMA以可溶性形式存在于血液或其他体液中时，它可能与CAR-T细胞上的BCMA特异性CAR竞争结合其配体，从而减少CAR-T细胞对肿瘤细胞表面BCMA的有效识别和攻击。尽管BCMA双抗似乎不受这一问题的影响，但是现阶段上市的BCMA/CD3双抗的作用时间可能相对较短，不像CAR-T细胞可以在体内持续存在并长期杀伤肿瘤细胞。一旦停止治疗，它们就不能产生记忆性抗肿瘤反应。Luis Álvarez-Vallina团队决定利用这两种策略的优势，设计出一款能够长期分泌BCMA双抗的T细胞疗法。STAb-T的优势其实该团队之前就有试图将开发手段用在T-ALL上（T细胞急性淋巴细胞白血病），因为对于T-ALL那样的T细胞肿瘤，T细胞自身产生癌变会导致CAR-T“自杀”，采用分泌CD1a的TCE抗体或许能为这一问题提供解决方案。而在这项研究中，他们的团队基于相似的机理设计了一种串联抗BCMA x CD3双特异性抗体（BCMA-TCE），然后他们用慢病毒载体将其转导到原代T细胞中以产生STAb-T细胞。为了测试StAb-T细胞的有效性，研究人员将它们的细胞毒性与BCMA+或BCMA-靶细胞以不同的效应靶(E:T)细胞比例（有效T细胞和无效T细胞的比值）共培养的BCMA CAR-T细胞进行比较。而BCMA CAR-T细胞仅在较高比例下(每个靶细胞超过1个效应细胞，E:T = 1:1)显示出≥80%的细胞毒性，而即使在最低比例下(1:10)，STAb-T细胞也诱导出≥80%的特异性细胞毒性。这些结果在临床相关环境中得到证实，分别使用来自MM或浆细胞白血病患者的骨髓细胞或外周血单核细胞进行体外分析。在这两种情况下，STAb-T细胞明显比CAR-T细胞更有效，在所有E:T比率下消除了70%以上的靶细胞，而CAR-T细胞在最高E:T比率下溶解了30%的细胞。这意味着STAb-T可能只需要较低的剂量就能达到CAR-T相似的效果。STAb-T疗法的另外一个好处还是能招募那些产生旁观者效应的T细胞。因为TCE本身能结合那些尚未被激活的T细胞，而CAR-T细胞并不能招募那些旁观的T细胞。规避可溶性BCMA问题为了评估STAb T细胞是否可以抵消sBCMA（可溶性BCMA）的作用，研究人员还在sBCMA浓度增加的情况下将CAR-T和STAb-T细胞与靶细胞共培养。尽管STAb-T细胞的细胞毒性在所有浓度下都保持在100%，但CAR-T细胞的活性以剂量依赖的方式下降。最后，研究人员作者在用两种不同剂量的CAR-T和STAb-T细胞(标准剂量为5 x10^6或治疗极限剂量(TLD)为3x10^6)治疗的MM异种移植小鼠模型中评估了STAb-T细胞在体内的疗效。在最高剂量下，STAb-T细胞治疗组的所有小鼠（n= 6）无肿瘤，在CAR-T细胞治疗组中只有两只小鼠无肿瘤。当小鼠在TLD接受治疗时，在STAb治疗组中只有一只小鼠在第5周和第6周显示出一些肿瘤负荷，而用CAR-T细胞治疗的所有小鼠从第3周开始显示出疾病进展。而在接受STAb-T细胞的小鼠中几乎检测不到sBCMA，而在两个CAR-T细胞组中都观察到了sBCMA，其中以用TLD治疗的小鼠尤为显著。而对治疗小鼠骨髓和脾脏中恢复的CD4+和CD8+细胞比例的分析显示，STAb-T细胞中CD4+记忆细胞的比例远高于CAR-T细胞，研究人员将其归因于分泌的BCMA-TCE BCMA-TCE的旁观者效应。参考来源：Díez-Alonso L, Falgas A, Arroyo-Ródenas J, Romencín PA, Martínez A, Gómez-Rosel M, Blanco B, Jiménez-Reinoso A, Mayado A, Pérez-Pons A, Aguilar-Sopeña Ó, Ramírez-Fernández Á, Segura-Tudela A, Perez-Amill L, Tapia-Galisteo A, Domínguez-Alonso C, Rubio-Pérez L, Jara M, Solé F, Hangiu O, Almagro L, Albitre Á, Penela P, Sanz L, Anguita E, Valeri A, García-Ortiz A, Río P, Juan M, Martínez-López J, Roda-Navarro P, Martín-Antonio B, Orfao A, Menéndez P, Bueno C, Álvarez-Vallina L. Engineered T cells secreting anti-BCMA T cell engagers control multiple myeloma and promote immune memory in vivo. Sci Transl Med. 2024 Feb 14;16(734):eadg7962. doi: 10.1126/scitranslmed.adg7962. Epub 2024 Feb 14.