别歇着了，STING和干扰素，赶紧干活去

2024-01-18

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考为了更好地激活抗肿瘤免疫应答，真正帮到冲锋陷阵的免疫检查点抑制剂（ICIs）们，科学界最近没少“跨界”找灵感，比如前两天奇点糕提到抑制RNA解旋酶DHX9，用“病毒模拟”激活固有免疫应答，就算是跨界借用了人体抵御病原体感染的机制。而近日，哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所和Gilead公司研究团队在Cancer Discovery期刊发表的一项最新研究，也颇有些异曲同工之妙：研究首次揭示，抑制癌细胞中表达水平适应性上调的核酸外切酶TREX1，使其催化细胞质DNA降解的能力下降，就可有效激活STING-IFN通路，为抗肿瘤免疫应答松绑，也给免疫治疗送上“神助攻”[1]。论文首页截图上次抑制DHX9是要模拟病毒感染，这回研究选择抑制TREX1，则是要对一类名为“干扰素通路病”（interferonopathy）的疾病反其道而行之，那么就又到了奇点糕的科普时间：Aicardi-Goutières综合征等疾病的发生发展，都与STING-IFN通路持续激活，导致一系列异常自身免疫和炎症应答紧密相关，且TREX1功能缺失性突变已被明确证实有致病性[2]。但那句话怎么说的来着？“甲之蜜糖，乙之砒霜”，抗癌战场上怕的就是STING-IFN通路激活不充分，抑制抗肿瘤免疫应答呢，所以围绕“干扰素通路病”和TREX1突变相关的研究成果，正好拿来借鉴：正常情况下，TREX1可抑制STING通路对细胞质DNA异常积聚的感知，从而负向调控STING-IFN通路，因此模拟其功能缺失性突变，就能激活STING-IFN通路。TREX1突变参与AGS等I型干扰素通路病的机制示意图（图片来源：Nature Reviews Immunology）之前就有研究显示，大名鼎鼎的抑癌基因p53也可以利用这套机制，通过促进TREX1降解来激活STING通路抑癌[3]，既然p53用得，那抗癌治疗也用得，对不对？为了验证这种猜想，并进一步明确TREX1在癌症免疫应答中的作用，本次研究也就展开了。研究者们选用非小细胞肺癌（NSCLC）特定细胞系（KL H1944，特点为对STING通路激活高度敏感），证实在瞬时MPS1抑制剂处理、有效激活STING通路后，TREX1这个负调控因子的表达就会显著上调。这可以看作癌细胞对STING通路激活的“拆招”，不然STING通路进一步激活下游的IFN通路抗肿瘤免疫应答，可就会给癌细胞带来杀身之祸了。而以功能缺失性突变（如TREX1-D18N/D200N）型TREX1来重构，则无法抑制敲除TREX1后STING通路激活导致的STAT1上调、IFN-β和趋化因子CXCL10分泌增多等改变，说明保留催化功能的TREX1，才能帮癌细胞抑制STING-IFN通路。而且，敲除癌细胞的TREX1可同时通过内分泌和旁分泌机制，有效放大STING-IFN信号，激活I型干扰素应答。随之而来的，就是CD8+T细胞和NK细胞在CXCL10等趋化因子的作用下，被有效募集到肿瘤部位，而且被敲除TREX1的癌细胞对IFN-γ极为敏感，使NK细胞诱导癌细胞凋亡的效果增强，甚至肿瘤免疫原性也整体大幅提升，这又对抗肿瘤免疫应答是一大助力。抑制TREX1激活抗肿瘤免疫应答的机制示意图最后，研究者们在其它类型癌细胞系中评估了TREX1对免疫应答的影响：首先在低分化子宫内膜癌细胞系中，敲除TREX1带来了与前述相似的有利改变；素来以免疫“冷肿瘤”出名的结直肠癌（CT26细胞），生长速度也被敲除TREX1有效抑制；而对免疫治疗耐药的黑色素瘤细胞系，敲除TREX1也展现出逆转耐药、协同增效PD-1抑制剂治疗的明确作用。这么看来，TREX1很有希望成为免疫治疗时代，又一个能被广泛利用、激活免疫应答的抗癌靶点，一些在研小分子TREX1抑制剂也已经悄然亮相国际级学术会议[4-5]，下次如果被它们的疗效数据惊艳到，各位可要记得控制好表情，回忆起奇点糕们的机制解读哦~参考文献：[1]Tani T, Mathsyaraja H, Campisi M, et al. TREX1 inactivation unleashes cancer cell STING-interferon signaling and promotes anti-tumor immunity[J]. Cancer Discovery, 2024.[2]Kretschmer S, Lee-Kirsch M A. Type I interferon-mediated autoinflammation and autoimmunity[J]. Current Opinion in Immunology, 2017, 49: 96-102.[3]Ghosh M, Saha S, Li J, et al. p53 engages the cGAS/STING cytosolic DNA sensing pathway for tumor suppression[J]. Molecular Cell, 2023, 83(2): 266-280. e6.[4]Salojin C, Gardberg A, Vivat V, et al. 765 The first-in-class small molecule TREX1 inhibitor CPI-381 demonstrates type I IFN induction and sensitization of tumors to immune checkpoint blockade[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021, 9(Suppl 2): A800.[5]Francica B, Burdette D, Clark R, et al. Systemic small molecule TREX1 inhibitors to selectively activate STING in the TME of metastatic disease[J]. Cancer Research, 2022, 82(12 Suppl): 2075.本文作者丨谭硕