肠道菌群对中药有效成分的影响

2024-05-08

微生物疗法

关注并星标CPHI制药在线人体肠道大约拥有100万亿个细菌，其中超过 99% 的肠道细菌属于厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门，厚壁菌门和拟杆菌门尤其居多，分别大约占 64%和23%。而其他细菌如古菌门、脱铁杆菌门、梭菌门、螺旋体门、疣微菌门、黑水仙菌门等占比则少于1%。根据肠道细菌与宿主的关系可将数目庞大的细菌大致分为三类：①有益菌：如双歧杆菌属、乳杆菌属以及阿克曼菌属等；②致病菌：如脱硫弧菌属、梭菌属中的艰难梭菌、产气荚膜梭菌以及葡萄球菌属中的金黄色葡萄球菌等；③条件致病菌：如埃希氏菌属中的大肠埃希氏菌、肠球菌属、拟杆菌属中的脆弱拟杆菌以及不动杆菌属中的鲍曼不动杆菌等。肠道菌群可以产生多种酶，主要是α-鼠李糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶、硝基还原酶、7α-羟化酶、蛋白酶和多种碳水化合物活性酶（carbohydrate-active enzymes，CAZymes）。中药成分可以通过上述各种酶进行生物转化，产生生物利用度更高的活性代谢物。此外，肠道菌群也可以改变天然产物毒性成分的性质，进而对宿主健康产生不同的影响。 1、肠道菌群代谢中药有效成分，增强吸收，提高药效中药成分在肠道菌群的作用下会发生水解、氧化及还原反应，使中药成分更易吸收、代谢甚至产生新的活性物质，中药药效会表现为活性增强。 ①生物碱类。小檗碱难溶于水，通过金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、鲍曼不动杆菌等14种肠道细菌产生的硝基还原酶可转化为二氢小檗碱，吸收性可增加5倍。二氢小檗碱被胃肠道吸收后，又可被氧化成小檗碱进入血液，从而增强小檗碱的生物利用度。此外，研究还发现嗜酸乳杆菌和大肠埃希氏菌可以将小檗碱转化为氧化小檗碱，后者也表现出良好的抗炎、抗心律失常和抗真菌的活性。 ②黄酮类。大多数黄酮类化合物通过肠道菌群的作用发生水解、还原、脱羟基化等反应并转化为简单的酚酸类物质，易于被机体吸收，从而发挥显著疗效。儿茶素是一类具有较强抗氧化活性的类黄酮，但生物利用度不高，在肠道细菌和埃格特氏菌作用下，儿茶素代谢为γ-戊内酯。与儿茶素相比，通过肠道菌群代谢产生的 γ-戊内酯表现出显著的抗氧化活性。黄芩苷不能直接被吸收，只有通过肠道菌群的作用转化为黄芩素，才能进入血液循环，提高生物利用度。研究发现大肠杆菌和短乳杆菌可以将黄芩苷水解为黄芩素和千层纸素A，经菌群代谢后的活性产物具有抗肿瘤和抑制肠道炎症的功效。芹菜素可以被圆球芽孢杆菌代谢为小分子酸性物质，表现出优于原型的抗病毒作用。柑橘黄酮类化合物被肠道菌群转化为活性苷元，如橙皮苷被假小链双歧杆菌转化为橙皮素，由于橙皮素缺乏糖苷部分，更容易被肠道吸收，从而发挥神经保护作用。 ③皂苷类。皂苷类的天然产物一般具有极性强和生物利用度低的特点，因此不易被肠道吸收。现代药代动力学研究表明，在肠道菌群作用下，大多数皂苷可以被代谢成次生糖苷和苷元，增加脂溶性，进而促进皂苷类物质的吸收和利用。例如，青春双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌用于皂苷在宿主肠道中的生物转化实验发现，人参皂苷 F1、人参皂苷 Rh2、人参皂苷 CK和原人参三醇4种代谢物在正常大鼠的血浆中均可以检测到，而在伪无菌大鼠的血浆中检测不到，表明肠道菌群在三七皂苷的生物转化过程中起着重要作用。 ④多糖类。大多数多糖不能被人体直接消化和吸收，但它们可以被肠道菌群产生的多种 CAZymes降解，转化为短链脂肪酸和乳酸，从而发挥生物活性。不同肠道菌群携带的 CAZymes数量和组成比例存在差异，多糖在发酵过程中会富集特定的菌群，如拟杆菌属和梭菌属等。研究表明，大鼠长期灌服人参多糖后，结肠内容物中的乙酸、异丁酸、丁酸等短链脂肪酸的含量显著上升，说明人参多糖可在肠道菌群的作用下，生成次级代谢产物，从而发挥类似益生元的作用。真菌多糖可以被肠道菌群消化，生成能够诱导肠道细胞分泌胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的短链脂肪酸，可协同调节骨骼肌、脂肪组织和肝组织的功能，延缓胃排空，改善血糖稳态和胰岛素敏感，从而对肥胖产生治疗效果。甘草酸经肠道菌群的水解和酯化作用产生18α-甘草次酸和18β-甘草次酸，后者通过抑制COX-2酶的表达从而抑制K19-C2mE 转基因小鼠胃上皮黏膜的生长，并改善炎症微环境。 ⑤其他。牛蒡子苷、落叶松脂素、罗汉松脂素、亚麻籽木脂素等中药成分需要在黏液真杆菌、迟缓埃格特菌等肠道菌的作用下进行糖苷水解、脱甲基、脱羟基等一系列的反应，代谢生成肠内脂、肠二醇，才能产生药理活性。大黄发挥泻下作用的有效成分是蒽醌苷，其中主要活性成分是番泻苷。然而，番泻苷本身并无泻下作用，只有经过肠道双歧杆菌分泌的 β-D-葡萄糖苷酶水解，生成大黄酸蒽酮和大黄酸后，才能发挥功效，说明肠道菌群在番泻苷发挥泻下功效的过程中起到关键作用。硫代葡萄糖苷在肠道菌群的作用下可转化为萝卜硫素，进一步减轻吲哚美辛引起的小肠黏膜损伤。在肠道菌群作用下，鞣花单宁和鞣花酸代谢产生的尿石素 A 通过降低大脑皮层和海马体中 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 的水平来改善 APP/PS1 小鼠的认知障碍，具有更显著的神经保护作用。 2、肠道菌群对中药毒性的影响中药在肠道菌群的作用下，经历一系列的生物转化后成分发生了改变，可能使原有中药的毒性降低，也可能使中药毒性增强。 ①减毒。乌头碱是川乌、草乌、附子等药用植物中的主要有毒成分，具有消炎、止痛及抗肿瘤的药理作用，然而对中枢神经及心血管系统有明显的毒副作用。研究表明，乌头碱在肠内细菌代谢作用下脱酰基、甲基、羟基以及发生酯化反应产生新的单酯型、双酯型和脂类生物碱等多种毒性较弱的代谢产物，而且脂类生物碱具有乌头碱同样的药理活性但其毒性明显低于乌头碱。 ②增毒。肠道菌群代谢中药某些成分也可能增加其毒性。如栀子中的成分栀子苷本身无肝毒性，栀子苷在体内代谢成其苷元京尼平之后具有显著的肝毒性。马钱子碱和士的宁是有毒中药马钱子的高毒性成分，经炮制后马钱子中高毒性成分马钱子碱和的含量会降低，低毒性的马钱子碱的氮氧化合物含量会增加。而在肠道菌群的作用下，低毒性的及马钱子碱的氮氧化物会被还原为高毒性的士的宁及马钱子碱，从而表现为毒性增强。苦杏仁苷是传统中药苦杏仁中的有效成分，现已广泛用于治疗哮喘、支气管炎、肺气肿、便秘等，也作为辅助性抗癌药物应用。动物实验表明，与正常口服灌胃组比较，静脉注射组及经抗生素处理的灌胃组动物无显著毒性反应，而且血浆中氰化物的浓度也均低于正常口服灌胃组。此外，苦杏仁苷注射给药后在大鼠体内主要以原型分布和排泄，而灌胃给药后以代谢产物野樱苷的形式分布，后者进一步脱糖基转化为苯乙腈，苯乙腈分解生成有毒物质氢氰酸 HCN，引起毒性反应，表明肠道菌群是导致苦杏仁苷产生毒性的关键因素。参考资料 [1]丁劲文,林媛,蒋建东.肠道菌群与天然产物的相互作用研究进展[J].中国医药生物技术,2024,19(01):52-56. [2]祖先鹏,林璋,谢海胜,等.中药有效成分与肠道菌群相互作用的研究进展[J].中国中药杂志,2016,41(10):1766-1772. [3]孙健,李璟,彭兴武.中药与肠道菌群的相互作用研究进展[J].山东畜牧兽医,2021,42(05):74-76.【智药研习社近期线下课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~