生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
阿尔茨海默病
的发生发展中,脂质也是不得不品的一环。
2024-03-14
·
奇点网
临床结果
临床研究
*仅供医学专业人士阅读参考早在Alois Alzheimer第一次记录下
阿尔茨海默病(AD)
病理表现时,就提及到
痴呆
患者的大脑中存在很多具有脂肪小囊的胶质细胞。可惜在β淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结两大
AD
主要病理表现的阴影之下,这种富脂质的胶质细胞病理并未得到太多关注。近年来,先后有研究结果揭示少突胶质细胞、小胶质细胞等神经细胞中脂质积累与
AD
的关系。显然,脂质在
AD
进展中有着不可忽视的作用。这不由得让人联想到
AD
最强风险基因之一的
APOE4
。作为深度参与脂质代谢的基因,APOE基因型是否影响了小胶质细胞中的脂质积累呢?本周,《自然》杂志发表了
斯坦福大学
Tony Wyss-Coray团队的新研究成果。研究者们发现,
APOE4/4
基因型的
AD
患者脑内富含脂质满满的小胶质细胞,在
APOE4/4
存在下,Aβ原纤维会显著促进小胶质细胞的脂质合成,诱导特定的功能失调表型,导致神经元中tau蛋白超磷酸化和细胞凋亡。论文题图研究者分析了死亡
AD
患者大脑样本,包括
APOE4/4
和APOE3/3基因型AD患者,以及匹配的APOE3/3非
AD
者的对照组。单核RNA测序结果显示,对照组和AD-APOE4/4小胶质细胞中,表达差异最显著的是酰基辅酶A合成酶长链家族成员1(
ACSL1
),它编码的脂质加工酶是脂滴(LD)生物发生的关键酶,有研究显示,
ACSL1
过表达能够诱导多种细胞类型中甘油三酯特异性脂滴的形成。与对照组相比,
AD
患者脑内小胶质细胞中
ACSL1
表达显著增加,而
APOE4/4
相对APOE3/3增加的程度要更多。研究者发现,这组
ACSL1
小胶质细胞与稳态和疾病相关小胶质细胞(DAM)表型明显不同,存在一组代谢状态因子的共表达。由于脂滴的存在,研究者将
ACSL1
小胶质细胞称为LDAM。
ACSL1
表达显著更高病理切片中可见,积累的脂质体在
AD
患者脑中普遍存在,且经常聚集于Aβ斑块的附近。同样的,LDAM也经常在斑块附近出现。此外,根据MMSE评分,脂质体的数量也与认知表现呈负相关,与Aβ斑块和
tau
病理水平呈正相关。斑块周围存在更多的脂质和LDAM研究者使用诱导性多能干细胞(iPS)衍生的小胶质细胞(iMG),测试了不同APOE基因型是否影响脂质积累。实验结果显示,给予Aβ纤维(fAβ)之后,小胶质细胞中
ACSL1
和脂滴相关基因
PLIN2
表达显著上调,在
APOE4/4
基因型的iMG中上调幅度更大。脂质组学分析显示,甘油三酯合成和脂质积累显著增加。分析细胞转录组学和表观遗传学状态可见,脂质积累的小胶质细胞表达了更多的促炎细胞因子、稳态标志物水平较低,表现出显著的功能失调和
炎症
性状态。将这些高脂质的LDAM与神经元共培养,可见神经元tau超磷酸化和凋亡显著增加。
APOE4/4
中脂质积累关于
APOE
在神经细胞中的影响,已经在星形胶质细胞、内皮细胞、神经元、少突胶质细胞等有所研究,但LDAM表现出的
ACSL1
上调似乎是小胶质细胞独有的。有研究显示,先天免疫能诱导外周巨噬细胞中脂滴的形成,产生抗菌效果。研究者猜测,在小胶质细胞中可能也存在类似的生理过程,导致了大脑稳态的破坏。研究者还指出,
PI3K
抑制剂可以增加细胞自噬,或许可以作为一种清除小胶质细胞内脂滴积累的方法。其他
APOE4
让神经细胞变“油”的研究还可以看↓《细胞》子刊:APOE4让小胶质细胞变得“油腻”,神经元活动被抑制!《神经元》:该给脑细胞降降脂了!科学家发现LXR 激动剂可改善与
Tau
和
ApoE4
相关的神经胶质脂质堆积和神经退行性变《自然》重磅:MIT大牛蔡立慧团队首次发现,
ApoE4
导致少突胶质细胞内部沉积胆固醇,干预胆固醇或成
阿尔茨海默病
新疗法参考资料:[1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07185-7本文作者丨代丝雨
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Stanford University
适应症
阿尔茨海默症
痴呆
炎症
靶点
载脂蛋白E4
ACSL1
TAU
[+3]
药物
-
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务