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Nat Commun |
上海药物所
于海军课题组发现克服
肿瘤
免疫耐受增强免疫疗效新方法
2023-06-22
·
生物谷
免疫疗法
临床研究
肿瘤
免疫治疗可激活特异性抗
肿瘤
免疫效应,有望实现
肿瘤
治愈,因此受到广泛应用。近年来,科研人员开发了多种新型免疫治疗策略,显著激活抗
肿瘤
免疫效应。然而,
胰腺癌
和
三阴性乳腺癌
等
免疫排斥型肿瘤
(immune-excluded tumors, IETs)具有免疫原性低、
肿瘤
内T淋巴细胞浸润不足以及免疫抑制性
肿瘤
微环境(immunosuppressive tumor microenvironment, ITM)等特征,严重制约现有治疗方案的疗效。已有研究表明,
转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)
信号通路是诱导
肿瘤
免疫耐受的关键机制之一。它可以诱导
Smad2/3
蛋白磷酸化,进而促进成纤维细胞基质胶原蛋白分泌并形成
实体肿瘤
“物理屏障”,抑制T淋巴细胞向
肿瘤
组织浸润,导致先天性免疫耐受。此外,干扰素γ(interferon gamma, IFN-γ)会上调细胞程序性死亡配体1(programmed death ligand 1, PD-L1)等免疫检查点蛋白表达,损害T细胞功能,进而引起获得性免疫耐受。如何克服先天和获得性免疫耐受是制约IETs免疫疗效的主要挑战。针对上述挑战,
中国科学院上海药物研究所
于海军课题组2023年6月16日在Nature Communications发表了题为“Nanovesicles loaded with a TGF-β receptor 1 inhibitor overcome immune resistance to potentiate cancer immunotherapy”的研究论文。该研究是在于海军课题组前期开发多种
肿瘤
微环境响应递药系统(Acc Mater Res, 2022, 7, 697; Nat Commun, 2022,13,4318; Advanced Materials 2021, 2101155)基础上,创新性发展了一种包载TGF-β受体1抑制剂和
溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4, BRD4)
抑制剂JQ1的多功能纳米囊泡。实现了多模态影像导航的药物协同递送和精准释放,同时克服先天性和获得性免疫耐受,有效改善IETs免疫疗效。研究表明,前药纳米囊泡可以同时阻断先天性和获得性免疫耐受通路,协同促进IETs的免疫治疗,有望为IETs免疫治疗提供新思路。科研人员首先利用生物信息学分析发现TGFB
R1
在多种
实体瘤
中显著上调。激活的
TGF-β
信号通路可促进
肿瘤
相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAF)分泌细胞外基质,形成“物理屏障”,阻碍细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes, CTLs)向
肿瘤
内浸润,上调调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs),进而导致免疫抑制微环境。为了克服
TGF-β
信号通路介导的免疫耐受,研究团队设计了一种包载TGF-β受体1抑制剂和光敏剂焦脱镁叶绿酸a(Pyropheophorbide-a, PPa)的酶激活纳米囊泡(ELNV)。其中,
PPa
螯合钆离子(gadolinium,
Gd3
+)后能够实现荧光、光声和磁共振多模态成像,引导671 nm波长近红外光精准照射
肿瘤
部位。在671 nm激光照射下,
PPa
可发挥光动力作用生成活性氧,促进药物释放并触发
肿瘤
细胞的免疫原性细胞死亡,提高
肿瘤
细胞的免疫原性、招募
肿瘤
浸润CTLs。为了进一步克服IFN-γ诱导的
肿瘤
细胞表面
PD-L1
表达和获得性免疫耐受,科研人员在ELNV纳米囊泡中包裹ROS响应的BRD4抑制剂JQ1,得到共递送前药纳米囊泡(称为ELJNV)。小鼠水平的抗
肿瘤
药效评价结果表明,ELJNV可以有效抑制多种
免疫排斥型肿瘤
生长、转移和复发。本研究有望为IETs的高效免疫治疗提供重要参考。图1 ELJNV纳米囊泡克服IETs免疫耐受、增强IETs免疫治疗的示意图。全文链接:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-39035-x
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机构
中国科学院上海药物研究所
适应症
实体瘤
癌症
三阴性乳腺癌
[+2]
靶点
TGF-β
SMAD2
BRD4
[+3]
药物
-
标准版
¥
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元/账号/年
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