ADC、抗体药潜力新靶点：ENPP3...

2023-08-01

抗体药物偶联物临床1期

PREFACE前言外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPPs）家族成员广泛参与多种关键性生理学活动包括核苷酸信号传导、肿瘤相关的免疫细胞浸润。目前，ENPP1和ENPP2成为大家最感兴趣的靶点，已存在许多有效的抑制剂。在2023年，ENPP1一跃成为全球10大潜力靶点首位，然而ENPP3（也称为CD203c）作为同家族成员，其相关的机制研究和药物研发进展却少之又少。图2023全球10大潜力靶点汇总（https://synapse-patsnap-com.libproxy1.nus.edu.sg/）01ENPP3靶点研究进展ENPP3是一种II型跨膜蛋白，其胞外结构域包括一个核酸酶样结构域、一个催化结构域和一个生长调节素b样结构域。其主要功能是水解细胞外焦磷酸盐或磷酸二酯键以及参与糖基转移酶活性的细胞内核苷酸。图ENPP3的结构和域结构示意图1.ENPP3是CML血液嗜碱性细胞的新生物标志物慢性髓系白血病（CML）是一种髓系恶性肿瘤，该病恶化的一个典型特征是嗜碱性细胞显著增加，但由于患者的嗜碱性细胞通常是不成熟的和低颗粒化，这就难以检测嗜碱性细胞的确切数量。细胞表面ENPP3已被确定为一种细胞表面抗原，在正常血液嗜碱性粒细胞及其祖细胞上特异性表达。在Sadovnik I等人的研究中，ENPP3是CML中嗜碱性细胞的可靠标志物，并且CML嗜碱性细胞中ENPP3的水平高于正常的嗜碱性细胞。图CD203c+细胞在CML患者中显著过表达2.血清CD203c+囊泡可作为HR诊断和预后标志物围手术期过敏反应(HR)是指围手术期药物引起的一种快速的超敏反应，可影响全身多个组织、器官和系统，严重威胁手术患者的生命。药物性HR的诊断是困难的，因为各种不同的药物(或代谢物)可引发免疫和非免疫介导的病理，其病理机制不同。最新研究表明血清中CD203c+囊泡在HR诊断和预测预后方面具有较高的敏感性和准确性，可作为HR诊断和预后的新型生物标志物。图CD203c+囊泡在HR患者中高表达02临床试验中的靶向ENPP3药物尽管在文献和专利中报道了大量的ENPP3药物，但目前为止，全球公开的有关ENPP3的临床研究仅有Xencor的XmAb-819和Agensys的AGS-16C3。药物药物类型研发进展公司XmAb-819AntibodyI期XencorAGS-16C3ADCII期AgensysXmAb-819（ENPP3 x CD3）是一种肿瘤靶向、T细胞参与的“2+1”双特异性抗体，具有两个针对ENPP3的结合域和一个针对CD3 (T细胞受体复合物的组成部分)的毒性T细胞结合域。XmAb-819能够通过激活T细胞，高效靶向杀伤表达ENPP3的肿瘤细胞，从而激活免疫系统。Xencor的XmAb双特异性Fc结构域作为这些结合结构域的支架，具有长循环半衰期、稳定性和易于制造的特点。目前，Xencor正在晚期肾细胞癌（RCC）患者中进行Xm-Ab819的I期研究。图“2+1”抗体模式示意图AGS-16C3F是由Agensys研发的靶向ENPP3的ADC药物，微管蛋白抑制剂甲基奥瑞他汀（MMAF）微管蛋白抑制剂甲基奥瑞他汀（MMAF）通过不可分裂的马来酰亚胺丙基（mc）连接到靶向ENPP3的抗体。AGS-16C3F进入靶细胞后，不可切割的连接体mcMMAF在溶酶体中加工后释放活性片段Cys-mcMMAF。在生理pH条件下，Cys-mcMMAF下带正电，因此膜渗透性差。此外，它也可与药物外排泵P-糖蛋白结合，减少药物外排，有利于药物在靶细胞内的蓄积，抑制癌细胞的有丝分裂，最终导致细胞死亡。图AGS-16C3F的结构示意图AGS-16C3F的II期研究主要评估AGS-16C3F与阿西替尼在转移性肾细胞癌(mRCC)患者中的疗效和安全性。结果表明，AGS-16C3F没有达到该项实验研究目标，尽管是靶向给药，RCC可能对化疗无响应性。基于目前的结果，AGS-16C3将停止在mRCC中的开发。SUMMARY小结多个药物的临床前及早期临床数据数据表明，ENPP3在RCC、急性嗜碱性白血病、一些结肠癌样本和胆管肿瘤细胞中高表达。新靶点的发现是药物研发取得创新突破的重要支撑，在目前靶点枯竭的状态下，ENPP3将有望成为特异性治疗RCC及多种癌症治疗的潜在新靶点。参考文献[1] Sadovnik I, Ivanov D, Smiljkovic D,et al. Identification of CD203c as a New Basophil-Specific Flow-Marker in Ph+ Chronic Myeloid Leukemia. Cells. 2022 Dec 20;12(1):3.[2] Thompson, John A et al.“Phase I Trials of Anti-ENPP3 Antibody-Drug Conjugates in Advanced Refractory Renal Cell Carcinomas.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 24,18 (2018): 4399-4406.[3] Zhao, Hui et al. “Inhibition of Megakaryocyte Differentiation by Antibody-Drug Conjugates (ADCs) is Mediated by Macropinocytosis: Implications for ADC-induced Thrombocytopenia.” Molecular cancer therapeutics vol. 16,9 (2017): 1877-1886.