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Cell子刊:林慧观团队揭示葡萄糖致癌的直接作用靶点
2023-08-18
·
生物谷
免疫疗法
信使RNA
综上所述,该研究显著推进和扩展了人们目前对葡萄糖如何独立于其代谢从而致癌机制的理解,葡萄糖作为直接结合并激活
NSUN2
以维持
TREX2
表达的信号分子
哈佛医学院
张学宏教授等在《美国医学会杂志》(JAMA)发表的一项研究显示,在平均长达20.9年的随访中,与从不喝含糖饮料或每月喝少于3杯的人相比(每杯约355mL),每天喝1杯或更多含糖饮料的女性,罹患
肝癌
的风险高85%,患
慢性肝病
的死亡风险高68%;而普通软饮料和水果饮料与患
肝癌
之间没有显著差异。详情:JAMA:张学宏团队研究显示,每天一杯含糖饮料,
肝癌
风险大增
2023年8月15日,
杜克大学医学院
林慧观教授团队(陈庭金博士为第一作者)在 Cell Metabolism 期刊发表了题为:NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance 的研究论文。
该研究旨在确定葡萄糖的直接靶标,介导其
肿瘤
发生和免疫治疗抵抗的致癌活性机制。该研究在
肝癌
等多种
癌症
模型中发现了葡萄糖独立于葡萄糖代谢的致癌机制,葡萄糖作为单一信号分子可直接结合并激活
NSUN2
,通过抑制
cGAS
/
STING
通路,诱导
肿瘤
发生和免疫治疗耐受。
Preview
来源: 生物谷
研究团队首先合成生物素标记的葡萄糖,并通过质谱法从全细胞裂解液中筛选出与葡萄糖相互作用的潜在靶蛋白。他们选择
NSUN2
(一种有利于维持RNA稳定的RNA 5-甲基胞嘧啶(m5C)甲基转移酶)进行深入研究。因为近年来有研究发现
NSUN2
作为一种癌蛋白,促进不同靶点(如HGDF)RNA m5C甲基化修饰,并在许多人类
癌症
中过表达。该研究通过一系列实验证实,葡萄糖作为一种信号分子,直接与
NSUN2
在其氨基酸1-28处结合,导致
NSUN2
寡聚化和激活,以维持独立于葡萄糖代谢的m5C RNA甲基化。因此,
NSUN2
是一种直接的葡萄糖传感器,其甲基转移酶活性可以独立于其经典代谢而直接被葡萄糖激活。
基于上述发现,研究团队利用RNA-seq和RNA-IP等方法进一步证明,葡萄糖/NSUN2轴诱导核酸外切酶
TREX2
mRNA的m5C甲基化修饰,并稳定
TREX2
mRNA及蛋白水平的表达,从而维持癌细胞的增殖、存活、干性和
肿瘤
发生。重要的是,葡萄糖/
NSUN2
/TREX2轴作为抑制细胞质中双链DNA (dsDNA)积累的关键途径,激活
cGAS
/
STING
通路,从而促进致癌过程。因此,该研究表明
TREX2
是
葡萄糖
/
NSUN2
在阻止细胞质中dsDNA积累和
cGAS
/
STING
激活从而维持
肿瘤
发生机制中的关键下游效应物。
值得注意的是,通过TAT-N28合成肽或缺乏葡萄糖结合片段的
NSUN2
突变体破坏葡萄糖-
NSUN2
相互作用会降低
NSUN2
活性及后续的
TREX2
表达,从而导致
cGAS
/
STING
激活和
肿瘤
抑制,从而提供了一种不影响正常葡萄糖代谢的靶向
癌症
的潜在策略。因此,靶向
NSUN2
/
TREX2
轴为诱导
cGAS
/
STING
激活靶向
癌症
提供了一种非常有前景的策略。该研究确定了
NSUN2
作为葡萄糖的传感器,葡萄糖激活
NSUN2
并驱动
TREX2
表达以维持
肿瘤
发生,从而定义了
NSUN2
如何被营养物质激活的新见解。也可以理解成葡萄糖是NSUN2甲基转移酶激活的辅助因子。
近年来,以
PD-1
/
PD-L1
等免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物彻底改变了我们的
癌症
治疗方法。但是,抗
PD-1
/抗
PD-L1
免疫治疗耐药的机制尚不清楚。研究团队进一步发现,葡萄糖/
NSUN2
/
TREX2
轴通/p>
Preview
来源: 生物谷
综上所述,该研究显著推进和扩展了人们目前对葡萄糖如何独立于其代谢从而致癌机制的理解,葡萄糖作为直接结合并激活
NSUN2
以维持
TREX2
表达的信号分子,抑制
cGAS
/
STING
通路、促进致癌过程和免疫治疗抵抗。该研究为靶向
肿瘤
和免疫治疗耐药提供了新的范式和策略(通过靶向
葡萄糖
/
NSUN2
/
TREX2
轴)。
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机构
Harvard Medical School
Duke University School of Medicine
适应症
肝癌
慢性肝病
癌症
靶点
NSUN2
TREX2
CGAS
[+4]
药物
-
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