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Nature | 罗敏/卢智刚/高海/赵允合作报道
肿瘤
免疫治疗新靶点
2023-09-08
·
生物谷
免疫疗法
2023年9月6日,复旦大学生物医学研究院罗敏/卢智刚/高海合作团队和
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
赵允团队合作在 Nature杂志在线发表题为CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression的研究文章。该研究发现一个全新的、功能高度保守的
肿瘤
免疫抑制受体
CD300ld
。
CD300ld
在PMN-MDSCs上特异性高表达,是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向
CD300ld
能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能,重塑
肿瘤
免疫微环境,从而产生广谱抗
肿瘤
效果。
CD300ld
靶点显示出很好的安全性、保守性,抗
肿瘤
有效性、及与
PD1
靶点的协同性,有望成为
肿瘤
免疫治疗新的理想靶点。以
PD-1
/
PD-L1
/
CTLA-4
等分子为代表的免疫检查点阻断(ICB)疗法是近年来在
肿瘤
治疗领域中的革命性进展。然而,现有ICB在不同
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病人当中的效果差异很大,相当比例的患者无应答,长期获益比例更低。
肿瘤
免疫微环境含有大量抑制免疫的髓系细胞群体,在
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发展和治疗耐受中发挥关键作用,是现有免疫治疗的严重阻碍。病理性激活的中性粒细胞(也被称为多形核髓系来源的抑制细胞:Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells, PMN-MDSCs)是免疫抑制微环境的重要组成细胞。与正常的中性粒细胞不同,PMN-MDSCs具有强烈抑制淋巴细胞杀伤的作用,通过多种途径参与
肿瘤
进展。寻找针对PMN-MDSCs的特异性靶点来调控
肿瘤
免疫微环境是当前免疫治疗的焦点和挑战。作为机体的第一道防线,中性粒细胞在天然免疫中发挥着重要作用,但由于中性粒细胞本身半衰期短且成熟后无法继续增殖的特性,对于此类细胞研究落后于其他先天性和适应性免疫细胞。随着近年来技术的进步,中性粒细胞在生理及病理状态下的复杂性和异质性开始被人们所理解,其在
癌症
中扮演的角色也越来越受到大家的关注。诸多的临床证据也表明了中性粒细胞深度参与
肿瘤
进展,并与病人预后显著相关,因此探究中性粒细胞在
肿瘤
进展中的作用、寻找针对这群细胞的特异性靶点具有十分重要的临床意义。聚焦这一科学问题,本文研究人员首先以髓系细胞偏向表达的系列膜蛋白为对象,利用小鼠
肿瘤
模型进行CRISPR-Cas9体内筛选,发现缺失
CD300ld
的免疫细胞在
肿瘤
中缺失最为显著,提示表达
CD300ld
的细胞可能促进
肿瘤
发展。
CD300ld
在中性粒细胞中特异性高表达、并在荷瘤之后表达显著上调。随后研究者构建
CD300ld
敲除小鼠,证实
CD300ld
缺失显著抑制多种
继发性及原发性肿瘤
模型的发展;同时
CD300ld
敲除对小鼠的正常发育以及免疫系统发育无显著影响。通过骨髓移植、构建多种条件性敲除小鼠、以及清除体内PMN-MDSCs等多种手段,结果证实CD300ld通过PMN-MDSCs调控
肿瘤
发展。因此,
CD300ld
作为中性粒细胞/PMN-MDSCs表面标志物,是PMN-MDSCs促进
肿瘤
发展的关键功能受体。为研究
CD300ld
调控
肿瘤
免疫的机制,研究者首先分析
CD300ld
缺失对
肿瘤
微环境的影响。
CD300ld
缺失导致PMN-MDSCs在
肿瘤
中的募集大幅降低,同时伴随
CD8
+ T细胞浸润显著上升。单细胞转录组分析显示,大部分促
肿瘤
细胞群体在比例及抑制免疫信号通路上明显下调,而抗
肿瘤
细胞群体在比例及相应信号通路上则显著上升。因此,
CD300ld
缺失能够重塑
肿瘤
免疫微环境,将其由免疫抑制状态转为免疫活化状态。这也进一步体现出PMN-MDSCs在
肿瘤
免疫微环境建立上的关键作用。PMN-MDSCs的两个特性是其促进
肿瘤
进展的关键因素:向
肿瘤
募集的能力、和高度抑制免疫效应细胞的能力。
CD300ld
同时调控PMN-MDSCs的这两种功能。
CD300ld
缺失的PMN-MDSCs表现出更弱的迁移能力和向
肿瘤
中募集的能力;同时,其抑制T细胞增殖的能力也显著下降。进一步分析表明,
S100A8
/
A9
是
CD300ld
下游的关键效应分子。
CD300ld
通过激活
STAT3
,上调
S100A8
/A9的表达,形成
CD300ld
-
STAT3
-
S100A8
/A9轴,从而调控PMN-MDSCs的募集与免疫抑制功能。随后研究者探究在
肿瘤
形成之后再去阻断
CD300ld
是否仍具有抗
肿瘤
效果。结果显示,在
肿瘤
已建成后,利用药物条件性敲除
CD300ld
仍然能够显著抑制
肿瘤
发展;研究者进一步通过注射
CD300ld
胞外区蛋白来竞争性抑制
CD300ld
,也能够显著抑制各种
继发性和原发性肿瘤
的进展。阻断
CD300ld
与
PD-1
抗体产生更好的联合治疗效果。因此,阻断CD300ld体现出很好的抗
肿瘤
治疗潜力,并与现有ICB治疗能够产生显著协同。为进一步研究人
CD300ld
的同功性,研究者分析了TCGA数据库以及多例不同类型
肿瘤
的病人样本。结果显示,
CD300ld
也在人中性粒细胞/PMN-MDSCs上特异性高表达;同时在多种癌种中,
CD300LD
的表达显著高于癌旁以及正常组织,并与中性粒细胞的浸润以及病人预后显著相关。研究者随后构建
CD300LD
人源化小鼠,进一步证明人鼠
CD300ld
功能同源,竞争性抑制人
CD300LD
也呈现出显著抗
肿瘤
效果。综上所述,该项研究发现了PMN-MDSCs表面的关键功能受体
CD300ld
,在
肿瘤
免疫抑制中发挥重要作用。
CD300ld
通过STAT3-S100A8/A9轴同时调控PMN-MDSCs的募集及其T细胞抑制功能,从而促进免疫抑制微环境的建立和
肿瘤
的进展。阻断
CD300ld
通过减少PMN-MDSCs的募集并降低其免疫抑制功能,重塑免疫微环境由免疫抑制状态转为活化状态,从而产生广谱抗
肿瘤
效果。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
博士后王超雄、复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院博士后郑曦晨、复旦大学生物医学研究院/附属第五人民医院研究助理张金兰为本文共同第一作者。复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院罗敏研究员、
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
赵允研究员、复旦大学生物医学研究院/附属第五人民医院卢智刚研究员、复旦大学生物医学研究院/附属徐汇中心医院高海研究员为该论文共同通讯作者。原文链接:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06511-9会议推荐会议详情会议名称:2023(第14届)细胞与基因治疗研讨会暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛主办单位:
生物谷
、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘大会时间:9月22-23日大会地点:上海 大会规模:1500人2010年至今,
生物谷
联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗研讨会,与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀,在提供行业信息交流平台的同时,也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。基于此,本届会议将继续以转化医学为切入点,以基础研究与临床应用相结合,针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性,免疫细胞新型疗法、
实体瘤
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机构
云南生物谷药业股份有限公司
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
适应症
实体瘤
肿瘤
靶点
CD300LD
PD-1
PDL1
[+4]
药物
乌米莫司
标准版
¥
16800
元/账号/年
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