来自新加坡ARMORED CAR-T，期待成为实体瘤疗法“传奇”｜DJS

2024-05-13

细胞疗法免疫疗法

// Elpis团队聚集来自中国、美国、新加坡细胞治疗领域专家，期待成为下一个“传奇”；从Phylos到Juno公司，Elpis创始人陈岩博士积累了丰富的研发和行业经验；ARMORED CAR-T能“武装”免疫细胞持久性对抗实体瘤；在5月15日DJS创新合作峰会上，Elpis公司创始人兼CEO陈岩将亲临现场。撰文｜毛冬蕾针对细胞治疗是选择自体还是异体细胞治疗，Elpis公司的创始人、CEO陈岩博士日前告诉研发客，实体瘤要想取得突破，首先要解决多种实体瘤的抑制机制问题。从肿瘤、肿瘤微环境着手，加强产品的持久性，利用比较成熟的CAR-T细胞并整合多种具有协同机制的抗体及装甲，有望早日突破目前实体瘤的瓶颈。Elpis团队首创了针对实体瘤的多靶向、多机制ARMORED-CAR技术平台和管线。对比自体细胞治疗，眼下，众多细胞治疗生物技术公司纷纷选择异体细胞治疗。然而，陈岩认为，异体CAR技术尚未成熟。主要原因在于，天然免疫细胞缺乏记忆性。如何平衡异体CAR的有效杀伤力和持久性，是体外进行过度扩增时面临的极大挑战。“以NK细胞为例，如果大多数厂家只考虑细胞扩增的倍数、NK细胞的产量以及治疗患者的数量等，在体外扩增过度，生产时间超过了细胞存亡的时间窗口，就如同还未进入体内治疗就提前冲刺的运动员，又犹如强弩之末。因此，此时细胞治疗即便通过改造、扩增再重新输入体内的病人，对肿瘤细胞的杀伤效果也是微乎其微的。”陈岩因此，对于病人而言，他们急需具有持久性抗肿瘤效果的细胞治疗产品。而Elpis精准工程的鸡尾酒生产技术ARMORED-CAR技术正是在这一需求下应运而生，有望解决异体CAR面临的挑战。“通过精确调节NK细胞的扩增倍数和速度，能使NK细胞从‘短跑健将’转变为‘马拉松’长跑高手，在人体内持续陪伴并保护肿瘤病人。”她说。从Phylos到Juno陈岩于1988年毕业于山东医科大学临床医学系，后赴新加坡国立大学从事肿瘤免疫研究。她师从NUS微生物学系系主任及世卫组织免疫学研究中心主任，专注于TCR和TIL研究并用于治疗鼻咽癌。因此，陈岩得以在早年就接触免疫细胞治疗的前沿领域。1996年，陈岩在新加坡国立大学获博士学位后，再赴美国Tufts大学医学院继续深造免疫学研究。她利用重组抗体技术研究在B细胞的发育过程中促使抗体形成和成熟。在导师的指导下，陈岩建立了抗体免疫的基础及扎实的科研理念。陈岩的医学背景及在博士和博士后期间对T细胞/TCR及B细胞/抗体领域的深入研究，为她后来在生物医药，特别是肿瘤免疫药物的创新研发，并针对疾病靶点选择及设计药物机理及对免疫系统的精准调节，奠定了坚实的科学理念和基础。创新药研发需要结合先进的研发技术。诺贝尔生理学/医学奖得主Jack Szostak在1997年发明了“mRNA-蛋白质融合体展示技术”。Jack Szostak将mRNA和其翻译的蛋白通过一个linker连接起来，该技术可以用于体外筛选多肽和蛋白质，对生物分子配体鉴定和药物研发有重要价值，并在1997年创立了美国一家生物技术公司Phylos。陈岩于1999年加入了Phylos，作为核心科学家，她成功将Szostak的单分子mRNA 展示技术转化为生物药研发平台技术，大幅提升了抗体及蛋白多样化数量级至十兆量级。基于此研发平台，她和团队研发出首个能穿越血脑屏障治疗脑胶质瘤的蛋白药，使Phylos公司被BMS高价收购。该技术平台后被艾伯维授权使用十数年。随后，她加入了诺华肿瘤抗体部门，领导和推动了早期多个肿瘤单抗及双抗项目的研发。她的工作为诺华开启了肿瘤免疫治疗时代，同时赢得了业界的认可。2008年，在朋友的鼓励下，陈岩受邀担任X-BODY Biosciences创始研发负责人。在X-BODY，她发明了一项新的抗体及蛋白研发技术“双链DNA-蛋白质融合体展示”技术，并建立全人源抗体、蛋白及TCR创新研发平台，用于高难靶点抗体、CAR-T及TCR研发。随后，Juno公司与X-BODY达成战略合作，建立了多个CAR-T管线产品，并于2015年将X-BODY收购，用于加强其CAR-T疗法的研发。陈岩也作为波士顿分公司负责人加入Juno，负责CAR-T早期研发，并推动了后续多个研发项目进入临床研究。“超级细胞疗法”突破实体瘤近十几年，肿瘤免疫抗体取得了巨大成功，但仅限于某些癌症患者，大多数癌症仍具有耐药性。因此，想要克服这种耐药性并给更多患者带来新的希望需要新一代的治疗方法。鉴于癌症/免疫界面的复杂生物学，新一代治疗方法必须被设计为多功能并同时协同多个作用机制。陈岩的医学和免疫学背景及在Phylos、诺华、X-BODY和Juno公司的经验让她处于一个独特的地位。她渴望创立一家专注于抗体和细胞治疗的公司，开发新一代肿瘤治疗药，整合靶向抗体、免疫抗体及免疫细胞的作用机理，解决肿瘤的多种耐药作用。于是，她创建了Elpis公司。在希腊神话中，Elpis的意思是“希望之女神”，Elpis常显现在充满困难和苦难的场景之中，处于绝望中的人们带来一线生机。用Elpis作为公司名，意寓着公司将为肿瘤患者带来生命的希望。实体瘤有多种耐药机制，包括肿瘤的异质性、靶点逃逸、肿瘤微环境的多种抑制机理及转移等。Elpis 聚焦在开发新一代全人源多靶向、多机制“装甲”免疫细胞，针对临床急需的实体肿瘤，全面调动免疫系统，并协同多种作用机制，以提高治疗安全性，加强细胞治疗的有效性和持久性。新型的ARMOR技术，正是Elpis公司的核心竞争力。Elpis的科学家们用ARMOR技术为CAR-T细胞套上坚不可摧的“装甲车”，不仅能突破实体肿瘤的多道防线，还能选择性激活免疫细胞并赋予其长久的“记忆力”与“持久力”，从而像精确制导的核弹一样直击实体肿瘤。近些年，针对不同抑制机制的多个ARMOR技术诞生并组装在CAR-T细胞中，但免疫细胞对同时多个ARMOR的调控和协同达不到预期效果，成药性差。通过Elpis独有的精准细胞因子工程化平台，Elpis研发团队建立了创新的ARMOR装甲平台，研发出精准调控的多机制ARMOR，并在体外精准地与CAR-T形成了高效协同作用，全面激活和调节免疫系统，成药性强。对细胞因子的研究成为时下免疫治疗的热点，由mSCAFoldTM和mRNADisTM发现的专有多功能ARMOR，是由抗PD-L1抗体和精准工程化IL2组成。IL2结构定位设计的基因库及利用mRNA展示蛋白平台，选择性激活记忆性T细胞和NK细胞，有效调控细胞激活增值速度，保持持久性。陈岩将她之前建立的mRNA-抗体蛋白展示平台进行了关键技术提升，ARMOR平台源自于mRNADis抗体和TCR发现平台，以及mSCAFold细胞因子工程平台。在抗体方面，Elpis的研究人员建立了针对疾病细胞靶点的精准抗体发现细胞筛选平台，将人源VH、scFv、TCR基因库直接在肿瘤细胞上根据疾病相关抗原表位和功能进行筛选，精准定位抗体。同时，Elpis将mRNA展示技术应用到精准蛋白工程及精准细胞因子工程化。通过利用mRNA展示突变库对免疫细胞进行可调控性筛选，去除和减低抑制细胞活化，精准调空免疫细胞及免疫细胞亚型的激活，扩增和记忆。陈岩说：“我们的目标是建立‘超级免疫细胞’。”超级免疫细胞通过精准细胞工程，整合了多种抗肿瘤作用机理，有效解决CAR-T细胞在实体瘤治疗中活性短暂、增殖能力低和受肿瘤微环境抑制的问题，加强了抗肿瘤的持久性。由于“超级免疫细胞”整合了双抗、抗体IL2融合生物蛋白及免疫细胞多个生物模块，每个模块的精准工程，及各个模块的精准组合都决定了多项作用机理的有效协同性及整款产品的有效性，安全性和持久性。“我们的科学家团队30年来在这一领域的建立的平台技术及多类药物研发积累的成功经验实现了‘超级免疫细胞’的精准工程。”陈岩强调说。EPC-002与EPC-003项目的潜力陈岩表示，Elpis作为初创公司，必须专注于高度未满足的实体瘤适应症，“我们的目标是取得显著临床数据，为与大药厂合作铺路，并根据临床需求调整产品优先次序”。EPC-003是首款双特异性多机制装甲 CAR-T细胞治疗产品，针对胶质母细胞瘤（GBM）。GBM是实体瘤CAR-T的热点肿瘤之一。早在2016年，美国City of Hope 临床中心就报道了振奋人心的IL13 Ligand CAR-T单例病人的初步临床数据，但是病人之后复发。今年3月，美国MGH医院对3名患有GBM的病人使用了EGFRVIII/EGFR双靶点的T细胞治疗。起初对这些病人都有效果，但其中两位病人的病情很快又复发了。医生们经过研究，发现这是因为肿瘤找到了新的方式来避免被这种治疗攻击，即“靶点逃逸”。而EPC-003有一个较大优势，它能同时攻击两个目标。这样，肿瘤就很难再找到逃避的方法。这款药物还通过ARMOR技术改造T细胞，让它们更能抵抗肿瘤周围的不良环境，更有效地对抗肿瘤，且持续更长时间地发挥效果。动物实验显示，颅内注射低剂量的EPC-003能在6天内完全消除患者颅内的GBM肿瘤。此外，静脉注射EPC-003还能在2周内成功穿越血脑屏障，作用于肿瘤细胞并令其消失。EPC-003 从设计到研究数据都展示了超强的抗肿瘤作用。Elpis将在美国、新加坡、中国以“孤儿药”政策快速开发EPC-003多中心临床研究，希望给更多GBM病人带来治愈的机会。EPC-002 则是针对广谱实体瘤的Armored CAR-T, 覆盖十多种实体瘤及未来巨大的肿瘤市场。动物实验结果显示，即使在药物非常低的剂量（0.3 M）下，EPC-002 CAR-T细胞也能有效促使多种肿瘤完全消退，展现出ARMOR技术与CAR-T细胞的强大协同作用。与传统CAR-T所需的5~10 M高剂量相比，EPC-002通过ARMOR技术大大增强了抗肿瘤作用，提高了安全性，还降低了成本。再者，该药能选择性激活记忆T细胞和CAR-T细胞，在动物研究的肿瘤二次接种挑战实验中，再次展示了持久疗效，进一步验证了EPC-002的治疗潜力和有效性。目前，Elpis的策略是通过IIT快速筛选病人，聚焦到一两种高应答肿瘤，快速临床开发，之后扩展到其他实体瘤。首选的肿瘤包括胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌等肿瘤。陈岩说：“创新药物需要有高瞻远瞩的视野，前沿的生物科技，精准的技术及临床的验证，Elpis的团队汇聚了全球医药界及科研和临床领域的优秀人才，全心投入争取在实体瘤领域再创‘传奇’。”最后，她呼吁，科学需要深耕，希望投资人能真正理解细胞治疗这一前沿科技领域的潜力和价值，以长线投资的精神来支持这一领域的研发和应用，在创收超额投资回报的同时也给癌症患者带来生存希望，这是一门有名有利又积功德的投资。手记长期主义精神日前，在Jokes Club群中，我读到由美国学者Victoria Ivashina和Josh Lerner合著的《耐心的资本》。书中提出，通过成为耐心的长期投资者，人们能够穿越低迷的经济周期，领跑未来。这一见解无疑为当前生物医药行业所面临的资本寒冬带来了积极的启示与鼓舞。研发客团队在采访包括陈岩博士等众多参加DJS创新合作峰会专家的过程中，深感他们无不散发着一种长期主义的科研精神，这种精神源于对科研的执着与热爱。从陈岩博士在细胞治疗领域30年的工作经验来看，不仅没有被科研的成败所动摇，反而选择在一个细分领域里深耕细作，30年如一日地投入其中，这种对长期科研的专注和毅力，在当今浮躁的科研和投资环境中尤为珍贵。在全球，有些公司在细胞治疗领域浅尝辄止，未能深入解决诸如安全性、生产疗效及实体瘤治疗难题等问题。而陈岩博士和她的团队直面这些挑战，以问题为导向，不断深入研究，用数据、临床模型和动物模型来验证和推进科研进展。陈岩博士所展现出的长期主义精神，正是中国创新当下所急需的。我们期待在DJS上看到更多像Elpis一样拥有强劲科研实力和卓越商业前景的生物科技种子公司并预祝DJS创新合作峰会圆满成功。（冬蕾）编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com 总第2108期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com