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Mol Cell |
中国科学院
任捷/杨运桂揭示共转录m6A修饰建立机制及功能
2024-04-06
·
生物探索
信使RNA
临床1期
引言N6-甲基腺苷(m6 A)是调节人类细胞多种生物过程的关键RNA修饰,但其共转录沉积和功能尚不清楚。2024年4月2日,
中国科学院北京基因组研究所
任捷及杨运桂共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“
DDX21
mediates co-transcriptional RNA m6A modification to promote transcription termination and genome stability”的研究论文,该研究发现了RNA解旋酶
DDX21
在指导新生RNA上的
m6 A
修饰以进行共转录调控方面具有先前未被认识到的作用。DDX21通过识别R环与
METTL3
相互作用,共同募集到染色质上,当新生转录物杂交到模板DNA链上时,R环可以共同转录形成。
DDX21
的解旋酶活性对于
METTL3
介导的
m6 A
在新生RNA上的沉积是必需的。在转录终止区,这种联系促进了XRN2介导的RNAPII转录终止。任何这些步骤的破坏,包括
DDX21
、
METTL3
或它们的酶活性的丧失,都会导致有缺陷的终止,从而诱导DNA损伤。因此,该研究认为R-loop-DDX21-METTL3连接弥补了
m6 A
共转录修饰、协调转录终止和基因组稳定性的缺失环节。
m6 A
是哺乳动物信使RNA (mRNA)中含量最多的修饰物。它是影响mRNA整个生命周期的关键表转录组调控层,包括mRNA前剪接、3’端加工、核输出、翻译、稳定和衰变。由METT
L3
、
METTL14
、WTAP、VIRMA、HAKAI、
ZC3H13
和
RBM15
组成的甲基转移酶复合物(MTC)催化。MTC与外显子连接复合物的抑制作用一起,共同塑造了
m6 A
的分布轮廓,其分布在基因体上,并表现出对停止密码子的特异性富集。这种模式是在共转录过程中建立的,并在稳定状态下保持不变。尽管有这些重要的功能和已确立的模式,关于MTC如何协同转录的证据仍然很少,尽管有一些迹象体外研究已经证明了DRACH的保守基序(D = a, G或U;R = A或G;H = A, C,或U)表示MTC的酶活性。然而,这个基序很难解释其分布模式,因为只有5%的基序在体内被利用,表明在新生转录本转录过程中,存在未知的分子决定因素来决定
m6 A
在新生转录本上的安装。此外,它在调节转录本身中的作用已经开始被揭示,共转录安装的
m6 A
可能具有不同的功能,这取决于它安装的位置。然而,其安装的上游决定因素和其功能的下游效应在很大程度上仍然未知。模式图(Credit: Molecular Cell)
DDX21
是DEAD-box亚家族的一员,是一种多任务RNA解旋酶,它利用ATP水解产生的能量来解绕结构RNA分子,从而使下游RNA加工或RNA -蛋白复合物的重塑
DDX21
与各种RNA底物结合,如rRNA、snoRNA、7SK和核酸结构,包括通常由新生RNA与模板DNA杂交共同转录形成的R环。
DDX21
参与了广泛的生物过程,包括核糖体生物发生的多个步骤,RNA聚合酶II (RNAPII)介导的转录调节,以及表皮分化的细胞葡萄糖水平感知等。这些多面功能与许多发育缺陷和疾病(包括
癌症
)有关,可能反映了
DDX21
可能存在于多种复合物中以介导相应的细胞过程。尽管越来越多的证据表明它的重要作用,但目前还不清楚这种解旋酶是否以及如何参与决定和促进
m6 A
的安装。在这里。该研究发现了R-loop-DDX21-METTL3-m6 A的一个以前未知的调控轴,它通过协调募集和酶活性的联系,弥补了共转录甲基化及其调控作用的缺失环节,并协调了转录活动与基因组稳定性的关系。这个分子轴为了解
m6 A
在共转录调控中的基础和功能提供了重要的机制见解。切割该轴的中介结构域和关键酶活性可能为调节
m6 A
表转录组提供重要靶点,从而促进转录终止并维持基因组稳定性。这些发现揭示了协同转录的
m6 A
沉积与下游调控结果之间的相互作用,并可能有助于开发创新策略来解决与
m6 A
代谢失调相关的疾病。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/molecular-cell/abstract/S1097-2765(24)00188-6责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
中国科学院
中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)
适应症
肿瘤
自身免疫性疾病
靶点
DDX21
GPM6A
METTL3
[+4]
药物
-
标准版
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