生酮饮食让小鼠的肿瘤小了，但是肿瘤也更能转移了。这还真是出人意料啊！

2024-06-11

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考近日，由哥伦比亚大学顾伟领衔的研究团队，在著名期刊《科学·进展》上发表了一项出人意料的研究成果。他们基于乳腺癌小鼠模型发现，生酮饮食虽然能抑制原发肿瘤的生长，但是竟会促进癌症的肺转移[1]。他们基于这一研究成果指出，生酮饮食对于癌症患者而言，可能存在健康风险。▲ 论文首页截图生酮饮食是一种非常火的饮食方式，尤其是在健身减肥圈。近年来，“生酮饮食能抗癌”的说法也被越来越多的人知晓，甚至信任。相关的基础研究确实很多。例如，2022年宾夕法尼亚大学团队发表在《自然》上的论文表明，生酮饮食中脂肪酸代谢后产生的酮体——β-羟丁酸（BHB），可抑制肠癌细胞的增殖[2]；2023年的一项研究发现，生酮饮食能够增加脂质过氧化、导致癌细胞发生铁死亡[3]。此外，还有一些基础研究表明，生酮饮食可以增强抗癌药物的治疗效果。例如，哈佛团队发现生酮饮食能通过激活AMPK来降低PD-L1水平，同时增强抗CTLA-4免疫疗法的抗癌功效[4]；法国古斯塔夫·鲁西研究所的研究人员也发现，生酮饮食产生的酮体3-羟基丁酸酯（3HB）可以增强PD-1抑制剂的抗癌效果[5]。等等，等等。其实还有很多研究，我们这里就不一一列举了。顾伟团队注意到，目前关于生酮饮食抗癌的研究，主要集中在原发肿瘤上；生酮饮食和癌症转移之间的关系还不为人知。因此，他们就将这个问题作为他们的研究课题。顾伟团队首先构建了乳腺癌小鼠模型，给这些小鼠准备的生酮饮食不含碳水化合物，脂肪和蛋白质的重量比为4.3:1。乍一看，研究结果和之前没啥区别，与吃正常鼠粮的小鼠比，吃生酮食物的小鼠肿瘤更小，血液中酮体β-羟丁酸（BHB）水平升高。然而，让顾伟团队意外的是，吃生酮食物的小鼠肺部转移瘤却显著增加了。▲ 肺部转移灶显著增加以上结果说明，生酮饮食虽然能抑制原发肿瘤的生长，但是却也能促进癌症的转移。接下来就是寻找背后的机制了。已经有很多研究发现，BACH1与乳腺癌等多种癌症的转移有关，而且顾伟团队去年的一项研究成果也证实了BACH1促癌症转移的能力[6]。于是，他们就打算围绕BACH1展开，看看生酮饮食促进癌症转移是否受BACH1的调控。通过敲除BACH1基因的小鼠模型，他们证实，生酮饮食促癌症转移的能力确实有赖于BACH1的存在。只要敲除BACH1基因，生酮饮食促进癌症肺转移的能力就消失殆尽了。▲ BACH1至关重要随后，顾伟团队在体外模拟了葡萄糖剥夺和生酮饮食，探索BACH1促进癌症转移的机制。他们发现，无论是葡萄糖剥夺和生酮饮食条件下，细胞迁移诱导透明质酸酶1（CEMIP）、CXCL14和NGFR等促癌症转移的蛋白表达被上调。敲除BACH1基因之后，这种上调现象消失，换成其他的乳腺癌细胞系也有类似的结果。在引入BACH1抑制剂HPPE或hemin之后，原本被BACH1抑制的基因表达上调，而上述被BACH1促进表达的基因表达下调。他们还证实，被BACH1上调表达的CEMIP虽然不会影响癌细胞增殖，但却能显著增强癌细胞的迁移能力。▲ CEMIP增强癌细胞迁移能力至于BACH1是如何调控下游促癌基因的表达，顾伟团队也做了探索。他们发现，生酮饮食带来的葡萄糖剥夺，会导致应激反应转录因子ATF4的水平增加；而ATF4可以与BACH1直接互作，导致ATF4也被招募到促进癌症转移靶基因的启动子上；进而增强BACH1在这些启动子上的DNA结合活性，最终导致促转移基因的转录增强。▲ 机制示意图在研究的最后，顾伟和他的同事基于北大团队构建的GEPIA2数据库，探索了BACH1和CEMIP的mRNA水平与浸润性乳腺癌患者总生存率之间的关系。他们发现，二者的表达水平均与患者的生存率存在负相关关系。这一方面表明，人体内可能也存在类似的机制；另一方面，意味着BACH1和CEMIP在浸润性乳腺癌中具有潜在预后价值。总的来说，顾伟团队这项研究成果发现生酮饮食有促进癌症转移的潜力，并揭示了背后的分子机制。基于这一发现，他们也提醒广大癌症患者，需警惕生酮饮食的潜在风险。实际上，之前也有研究发现生酮饮食对癌症患者有不利影响。来自冷泉港实验室的科学家发现，在高表达IL-6的癌种中，生酮饮食或会加速恶病质、缩短生存期[3]。无论如何，“生酮饮食抗癌”这一假说，目前还处于临床前的基础研究阶段，是不是能走进现实造福广大癌症患者，仍需临床研究检验，还有相当长的路要走。因此，请广大的癌症患者朋友，不要自行尝试。参考文献：[1].Su Z, Liu Y, Xia Z, Rustgi AK, Gu W. An unexpected role for the ketogenic diet in triggering tumor metastasis by modulating BACH1-mediated transcription. Sci Adv. 2024;10(23):eadm9481. doi:10.1126/sciadv.adm9481[2].Dmitrieva-Posocco O, Wong AC, Lundgren P, et al. β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer. Nature. 2022;605(7908):160-165. doi:10.1038/s41586-022-04649-6[3].Ferrer M, Mourikis N, Davidson EE, et al. Ketogenic diet promotes tumor ferroptosis but induces relative corticosterone deficiency that accelerates cachexia. Cell Metab. 2023;35(7):1147-1162.e7. doi:10.1016/j.cmet.2023.05.008[4].Dai X, Bu X, Gao Y, et al. Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade. Mol Cell. 2021;81(11):2317-2331.e6. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.037[5].Ferrere G, Tidjani Alou M, Liu P, et al. Ketogenic diet and ketone bodies enhance the anticancer effects of PD-1 blockade. JCI Insight. 2021;6(2):e145207. Published 2021 Jan 25. doi:10.1172/jci.insight.145207[6].Su Z, Kon N, Yi J, et al. Specific regulation of BACH1 by the hotspot mutant p53R175H reveals a distinct gain-of-function mechanism. Nat Cancer. 2023;4(4):564-581. doi:10.1038/s43018-023-00532-z本文作者丨BioTalker