罗氏放弃死磕两款AD药物

2024-01-24

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临床2期临床结果临床3期引进/卖出临床1期

阿尔茨海默症（AD）是罗氏布局非常重要的领域，在AD的两大主流发病假说-β淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说上，罗氏都有相关管线布局。AC Immune是罗氏在AD领域布局最重要的合作方，双方在2006年便达成合作，罗氏以2500万美元的预付款+4000万美元的里程碑金额获得AC Immune两个AD项目crenezumab和semorinemab的开发和商业化权益。而在推进这两个管线的十余年来，遭遇数次失败。在多次打击中逐渐磨灭希望的的罗氏终于不再选择继续走下去，近日，宣布结束与AC Immune长达18年的合作关系，crenezumab和semorinemab被退回至AC Immune。在终止合作的公告中，罗氏的一位发言人明确表示，临床数据促使公司做出终止合作的决定。接连放弃的两款Aβ单抗Crenezumab最初由AC Immune开发，在2006年由授权给基因泰克进行临床开发。Crenezumab是一种抗β淀粉样蛋白单抗药物，可结合多种形式的Aβ，包括单体、多聚体。自其被开发以来，开展过8项临床试验。早在2014年，Crenezumab的一项Ⅱ期临床ABBY试验宣告失败，Crenezumab未能延缓或改善轻至中度AD患者认知减退，错过主要终点。即便如此，罗氏看待该款产品依然乐观，特别是受到来自2015年Aducanumab（Aduhelm）临床数据的鼓舞。在2016年和2017年，罗氏分别启动III期临床试验CREAD1和CREAD 2，针对轻度AD患者。2019年，经独立数据监测委员会中期分析表明可能会错过主要终点后，罗氏便宣布终止了CREAD1和CREAD 2临床研究。这两项临床是罗氏寄予厚望的临床试验，罗氏选择终止继续推进事实上就意味着其有放弃该管线的打算了。2022年6月，Crenezumab的一项II期临床API ADAD也宣告失败，未能减缓或阻止阿尔茨海默病患者认知能力下降，错过主要终点。除了Crenezumab之外，罗氏和AC Immune还合作开发了一款抗β淀粉样蛋白单抗药物Gantenerumab，也是经历了数次临床失败。Gantenerumab是一种靶向Aβ蛋白N端的单抗，可结合低聚和纤维状Aβ，促使小胶质细胞介导的吞噬细胞清除斑块。早在2014年，Gantenerumab首个III期临床研究（SCarlet RoAD）宣告失败，相较于安慰剂，Gantenerumab未表现出明显疗效，这一结果让gantenerumab项目几近流产。SCarletRoAD被宣布终止。Biogen在2015年3月发布了一项重要的临床研究成果，也就是目前仍处在舆论风口的Aducanumab，其临床1b期结果显示，Aducanumab能够降低前驱期或轻度阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白水平，延缓认知功能的下降。这个消息给罗氏等一众公司们带来了一丝希望。因为Aducanumab的鼓舞，罗氏对Gantenerumab重新审视后，在2018年启动Gantenerumab的两项大型III期临床试验GRADUATE-1和GRADUATE-2。但在2020年2月，Gantenerumab的临床再次失败了，未能改善认知功能，错过临床主要终点。罗氏并没放弃。随后，罗氏在更广泛的AD人群中继续开展Gantenerumab的两项Ⅲ期临床试验GRADUATE 1和GRADUATE2。然而这两项临床在2022年11月遭遇了“彻底的失败”，公布的试验结果显示，该药物无法减缓临床衰退，也未如预期般清除淀粉样斑块。Gantenerumab不仅未能有效清除淀粉样蛋白，更出现了更高的副作用，接受药物治疗的患者中约25%出现了ARIA-E的脑水肿症状，多数患者在停止治疗后症状消退。GRADUATE 1和GRADUATE2的“彻底失败”，最终让罗氏希望彻底破灭，放弃对Gantenerumab的开发。Tau单抗失败开局除了β淀粉样蛋白假说外，罗氏在AD领域的布局涉入了Tau蛋白假说领域，不过依然是惨败开局。Tau蛋白假说是学术界提出的AD发病机制的另一主流假说，罗氏/AC Immune也是抗Tau抗体的领航者双方在Semorinemab上的开发合作是在2012年达成的，交易金额5900万瑞士法郎。Semorinemab是一种靶向Tau蛋白的单抗，通过与Tau蛋白结合，旨在阻止致病Tau蛋白的沉积。2020年9月, AC Immune/罗氏报告了Ⅱ期临床TAURIEL的顶线结果。结果显示，Semorinemab错过了该试验的所有疗效终点，包括主要主要终点--临床痴呆症等级评分总和变化以及两个次要终点--老年性痴呆评定量表-认知分量表-(ADAS-cog)和日常生活活动量表 (ADCS-ADL)。与安慰剂相比，Semorinemab无治疗益处。Semorinemab也是首个临床失败的Tau抗体。不过，两家公司当时并未认为Semorinemab已完全出局，并针对中度AD患者继续开展了一项LAURIET的II期临床试验。2021年11月，LAURIET的顶线数据在第14届阿尔茨海默病临床试验会议 (CTAD) 上公布。相比TAURIEL而言，LAURIET至少取相对较好的结果。与安慰剂相比，semorinemab使AD患者认知能力下降的速度降低了43.6%，达到了该研究的主要终点目标之一 --11项老年性痴呆评定量表-认知分量表评分（ADAS-cog11），但Semorinemab错过了日常生活活动量表评分（ADCS-ADL）的共同主要终点，与安慰剂相比，并没有改善研究中患者的功能。此外，对研究次要终点目标--简易精神状态检查表(MMSE) 和临床痴呆症分级总和 (CDR-SB)，Semorinemab也没有显示出任何改善。AC Immune的首席执行官Andrea Pfeife也对该结果表示了困惑，不过也未选择放弃，公司进一步在扩展临床研究中评估该候选药物对AD患者的长期影响。作为AD另一种主要假说，靶向Tau蛋白靶向新药开发也是迷雾重重，靶向Tau蛋白候选药物不同程度的临床挫折。接连打击之下，2021年，Biogen和礼来全面放弃了Gosuranemab和zagotenemab的开发。这些公司在放弃之余，也明确表示了对通过抗体药来靶向Tau蛋白途径改善AD患者认知能力的质疑。在宣布zagotenemab之后，礼来表示不愿在投资任何抗tau抗体项目。总结一直以来，AD都是新药研发最大的重灾区，被埋葬的管线不计其数。罗氏在AD里面也有相当大的投入，两个AD项目的临床开发历时均已超过十年。在放弃了Gantenerumab、Crenezumab、Semorinemab之后，罗氏的管线中仍然有数款AD管线。百折不挠的罗氏能否成为穿越AD黑洞的下一个幸运儿，仍需拭目以待。参考出处:https://www.fiercebiotech.com/biotech/roches-genentech-returns-alzheimers-assets-ac-immune-cutting-18-year-tie-biotechhttps://seekingalpha.com/news/4056815-ac-immune-stock-slips-roche-ends-alzheimers-deal