肿瘤相关中性粒细胞和中性粒细胞靶向癌症治疗

2022-10-15

免疫疗法细胞疗法

中性粒细胞是免疫细胞家族中对感染因子和组织损伤有反应的必需成员，在人和小鼠循环白细胞中分别占50-70%和10-25%。中性粒细胞起源于骨髓粒细胞单核祖细胞(GMP)，以分叶核为特征的成熟细胞释放到血液中。它们是短寿命的免疫细胞，循环中性粒细胞的半衰期在人体内约为7h，在小鼠体内约为8-10h。中性粒细胞可浸润肿瘤，以其表型和功能可塑性参与肿瘤进展。具有促肿瘤表型的TANs参与肿瘤进展的所有阶段，包括肿瘤起始、转移和免疫抑制。在大多数情况下，实体瘤中中性粒细胞的高浸润水平意味着患者的临床结局较差。例如，外周血中高中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)与各种实体瘤的低生存率相关，尤其是在晚期癌症中。然而，越来越多的证据也指出，TANs可以通过直接杀死肿瘤细胞或激活先天或适应性免疫来损害癌症的发展。因此，TANs在TME的促和抗肿瘤功能中具有可塑性。中性粒细胞和肿瘤肿瘤微环境(TME)由天然免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和自然杀伤(NK)细胞）、适应性细胞（由T细胞和B细胞组成）、基质细胞（包括成纤维细胞、间充质基质细胞(MSCs)、周细胞）以及细胞外基质(ECM)组成。尽管长期以来人们一直关注巨噬细胞作为癌症相关炎症的关键驱动因子的作用，但临床前和临床研究中新出现的证据表明，中性粒细胞也有助于癌症相关炎症反应。同样，TANs由于其多样性和可塑性在TME中发挥双重功能，如抗肿瘤表型TANs(TAN1)和促肿瘤表型TANs(TAN2)。中性粒细胞的抗肿瘤作用中性粒细胞通过包括诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、直接细胞毒作用以及激活抗肿瘤适应性免疫等不同机制发挥抗癌作用，包括ADCC效应、直接细胞抑制作用和/或细胞毒性作用、抗肿瘤先天和获得性免疫的激活等。图1.中性粒细胞介导的抗肿瘤作用机制中性粒细胞的促肿瘤潜力1.肿瘤发生炎症与肿瘤发生密切相关。中性粒细胞是参与炎症相关肿瘤发生和肿瘤发生的主要免疫细胞之一。中性粒细胞代表了炎症和肿瘤发生之间至关重要的联系。中性粒细胞引起的遗传不稳定性与患癌风险增加有关。遗传毒性物质（如活性氧和氮）往往会影响肿瘤浸润细胞的致突变性，并导致基因异常。肿瘤和中性粒细胞之间的相互作用也可能影响肿瘤发生。在小鼠模型中，肝癌衍生生长因子(HDGF)可通过炎性TNF-α/环氧合酶-2(COX-2)级联反应促进HP诱导的中性粒细胞浸润，诱导胃炎和癌变。图2.不同肿瘤阶段TANs相关促肿瘤作用机制2.肿瘤生长中性粒细胞可通过多种机制支持肿瘤生长。在人和小鼠肺腺癌中，均发现NE能够促进肿瘤细胞增殖和肿瘤侵袭。NE可以进入肿瘤细胞的内体区室，降解胰岛素受体底物-1(IRS-1)有利于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和强效丝裂原血小板衍生生长因子受体(PDGFR)之间的相互作用。中性粒细胞与免疫细胞和其他介质相互作用，参与肿瘤进展。上皮细胞因子IL-17C可募集中性粒细胞进入炎症组织，并增强肺肿瘤生长。3.肿瘤转移中性粒细胞通过增强癌细胞迁移、侵袭、定植和降解ECM参与肿瘤转移。中性粒细胞来源的白三烯可能有助于癌细胞迁移到远处。此外，靶向抑制白三烯生成酶花生四烯酸5-脂氧合酶(Alox5)可限制小鼠乳腺癌模型中的转移进展。同时，发现中性粒细胞作为载体和营养物质来源支持癌症转移。4.肿瘤血管生成血管生成是癌症的标志之一，它可以反映肿瘤的恶性程度。肿瘤中血管状态的变化受TME中肿瘤细胞与细胞因子或其他细胞之间相互作用的调节。中性粒细胞已被证实是肿瘤部位血管生成的至关重要的介质。5.NETsTAN释放的NETs通过发挥双重功能参与肿瘤进展。作为NETs的另一种成分，TANs分泌的组织蛋白酶G可以诱导MCF-7细胞的聚集，形成多细胞球体，从而促进肿瘤转移。图3.TANs相关促肿瘤作用机制6.MDSCs诱导的免疫抑制作用MDSCs的主要特征是免疫抑制。另一方面，肿瘤内的局部环境可能有助于MDSCs在肿瘤中的扩增和积累。中性粒细胞靶向肿瘤治疗机制机制（一）：阻断中性粒细胞 (PD1)/PD-L1的免疫检查点靶向PD1/PDL1是多种癌症的有效免疫治疗，其也可有效作为靶向TAN的策略。研究表明，TME分泌的可溶性因子如IFN-γ、TNF-α和GM-CSF可能通过Janus激酶(JAK)-信号转导与转录活化因子3(STAT3)信号通路和IL6/STAT3通路等多条途径诱导TANs表达PD-L1。一方面，PD-L1 + TANs通常负性调节T细胞，抑制T细胞的免疫功能，加速肿瘤进展。另一方面，发现氯拉替尼抑制TANs可提高抗PD-L1抑制剂的治疗效果。这些研究表明，靶向TANs是预防肿瘤免疫逃避的可能策略。表1. 基于中性粒细胞靶向癌症治疗的临床试验机制（二）：抑制肿瘤中中性粒细胞的募集、扩增和极化1.CXCR2和CXCR4趋化因子受体CXCR1和CXCR2在中性粒细胞和g-MDSCs上表达。阻断CXCLs/CXCR2信号已被认为中性粒细胞靶向癌症治疗的强效策略。有研究表明，中性粒细胞通过IL-8/CXCR2通路和NE参与炎症诱导的肺癌进展，可通过选择性抑制CXCR2而被抑制。最近证实，肿瘤相关的老化中性粒细胞(Naged，CXCR4hiCD62Llo)可通过线粒体依赖性NETs促进乳腺癌肺转移。用CXCR4激动剂靶向Naged也可能为预防乳腺癌肺转移提供一种有前景的策略。2.针对癌症中的其他典型细胞因子细胞因子（如G-CSF、VEGF和TGF-β）是癌症治疗开发的经典靶点。G-CSF及其受体G-CSFR在不同的人类肿瘤如胃癌、结肠癌、卵巢癌和乳腺癌中异常表达。TME中的TGF-β可以将TANs转化为促肿瘤TAN2表型，抑制TGF-β信号可以诱导抗肿瘤TAN1表型。TGF-β的中和将导致中性粒细胞-趋化因子生成增加，导致中性粒细胞抗肿瘤亚群的募集和活化。靶向TANs相关通路的肿瘤治疗临床研究迄今为止，有一些临床前和临床研究评价了中性粒细胞靶向或相关癌症治疗的疗效和安全性。目前已评估了抑制中性粒细胞募集、扩增和极化的肿瘤治疗作用。表2.ICB和药物与中性粒细胞应答药物联合的临床前研究1.阻断CXCR2减少中性粒细胞募集CXCR2是中性粒细胞的主要趋化因子受体，指导整合素活化和中性粒细胞募集。靶向促肿瘤中性粒细胞的一种有前景的方法是抑制其在TME中的活化或募集。而且，癌症治疗由于CXCR2拮抗剂在治疗炎症和自身免疫性疾病中的独特优势，可以考虑CXCR2拮抗剂。一项2期研究显示，Navarixin（一种CXCR2受体拮抗剂）可显著降低COPD患者的中性粒细胞绝对计数，改善肺功能。据报告，SCH527123（一种选择性CXCR2拮抗剂）可抑制健康受试者中臭氧诱导的中性粒细胞增多症。而且，NCT03161431是一项正在进行的临床试验，旨在确定新发现的药物SX-682（一种CXCR2抑制剂）是否可以阻断癌症招募免疫抑制性MDSCs。2.预防性G-CSF治疗减少化疗引起的中性粒细胞减少症预防性C-GSF治疗已被证明可降低化疗患者发生重度中性粒细胞减少的风险，并增加化疗相对剂量强度。许多临床试验评估了非格司亭或其模拟物联合骨髓抑制化疗治疗不同癌症患者的疗效，包括乳腺癌(NCT00035594，NCT03252431)、CRC(NCT00094809，NCT00541125)和NSCLC(NCT02005458，NCT01840579)。结论中性粒细胞可通过间接或直接的细胞毒作用消除肿瘤细胞。同时，基于中性粒细胞激活的适应性免疫反应可以增强CD8 + T细胞的杀瘤能力。尽管如此，肿瘤中的中性粒细胞通常具有表型和功能可塑性的特征。最近的研究揭示了中性粒细胞在肿瘤发生、肿瘤生长、转移、血管生成、肿瘤相关性血栓形成和免疫抑制中促进肿瘤进展的机制。根据最近的临床前和临床数据，将现有的有效抗癌治疗与中性粒细胞靶向治疗相结合可能是更有效和安全治疗癌症的一种有前景的策略。参考文献：Que H, Fu Q, Lan T, Tian X, Wei X. Tumor-associated neutrophils and neutrophil-targeted cancer therapies. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022 Jul 16;1877(5):188762. doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188762. Epub ahead of print. PMID: 35853517.