ACS Nano | 上海药物所构建三元协同纳米粒攻破三阴性乳腺癌的免疫抑制网络

2023-09-17

免疫疗法细胞疗法

在肿瘤微环境中，以肿瘤细胞和抑制性免疫细胞为节点构成了复杂的免疫抑制网络，各节点之间的信号传递由细胞因子、趋化因子和代谢产物介导。不同的免疫抑制细胞如髓源抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Treg）之间相互促进，并抑制NK细胞和细胞毒性T细胞的作用。免疫疗法已在临床上用于治疗三阴性乳腺癌，但由于肿瘤免疫抑制微环境的代偿调节和药物的非靶向分布，使免疫疗法的效果仍非常有限。基于上述背景，2023年9月10日，中国科学院上海药物研究所李亚平课题组在ACS Nano发表了题为“Breaking tumor immunosuppressive network by regulating multiple nodes with triadic drug delivery nanoparticle”的研究论文。该研究构建了具有级联酸敏感的三元协同纳米粒，其可同时重编程TAM、抑制MDSC和阻断PD-1/PD-L1通路，以TAM、MDSC、CD8+ T细胞为直接调节靶点，利用瘤内免疫网络的串扰实现对NK细胞、树突状细胞和Treg的间接调节，从而全面激活固有和适应性抗肿瘤免疫应答。三元协同纳米粒BEN调节肿瘤免疫微环境治疗三阴性乳腺癌研究人员首先合成了pH敏感的两亲性聚（β-氨基酯）衍生物，并用其构建了共递送MDSC抑制剂恩替诺特（ENT）和PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1的胶束（BEM）。随后，将BEM与清道夫受体A（SR-A）的配体硫酸葡聚糖（DXS）通过静电吸附形成复合纳米粒BEN。BEN具有级联酸敏感性，即在pH 7.4时稳定、pH 6.8时DXS外壳脱落、pH 5.5时胶束解离。BEN具有级联酸敏感性研究发现，BEN可以实现有效的CAPIR（循环、蓄积、渗透、摄取、释放）过程。带负电的BEN在体内血液循环中保持稳定，有效延长药物半衰期，并通过被动靶向作用在肿瘤部位蓄积。在肿瘤弱酸性微环境中，DXS从BEN上解离，阻断TAM上的SR-A并诱导其向促炎的M1型分化。暴露出的BEM带正电，有利于瘤内渗透和细胞摄取，在溶酶体的酸性环境中，载体聚合物由两亲性变成亲水性，从而导致BEM解离，释放出BMS-1和ENT以阻断PD-1/PD-L1和抑制MDSC。此外，在三种免疫调节药物的协同作用下，BEN重塑了肿瘤免疫微环境，提高瘤内巨噬细胞M1/M2比例、NK细胞数量和CD8+ T细胞数量，下调MDSC和Treg，有效激活固有和适应性抗肿瘤免疫反应，并诱导抗肿瘤免疫记忆，从而抑制肿瘤的生长、转移和复发。BEN通过调节肿瘤免疫微环境抗肿瘤上海药物所博士研究生颜雯璐为第一作者，李亚平研究员、尹琦研究员及临港实验室郎天群博士为本文共同通讯作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金和上海市“扬帆计划”等项目的资助。张江实验室国家蛋白质科学研究（上海）设施和上海药物所冷冻电镜研究中心也在实验中予以支持。全文链接：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsnano.3c03387会议推荐会议详情会议名称：2023（第14届）细胞与基因治疗研讨会暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛主办单位：生物谷、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘大会时间：9月22-23日大会地点：上海大会规模：1500人2010年至今，生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗研讨会，与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀，在提供行业信息交流平台的同时，也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。基于此，本届会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论，诚邀国内外产学研医专家共聚，共绘产业发展新蓝图！长按识别二维码立即报名参会