基于LNP-mRNA的精准基因编辑工具，刘如谦公司Prime Medicine取得临床前成功

2023-10-31

信使RNA基因疗法临床研究

2023年10月27日，由刘如谦博士联合创办的下一代基因编辑公司Prime Medicine公布其一项基于非病毒递送技术平台的体内基因先导编辑（prime editing）新的临床前数据。该数据证明，其开发的肝脏靶向先导编辑器（Prime Editors）能够有效、精确地纠正非人灵长类动物（NHP）和小鼠模型中最普遍的糖原贮积病1b（GSD1b）致病突变之一。Prime Medicine在本次欧洲基因和细胞治疗学会（ESGCT）2023大会上公布首批Prime Editing数据，其主要报告了在非人灵长类动物体内成功进行的LNP递送Prime Editing组件RNA，进行肝脏突变位点高效修复的临床前数据。该类Prime Editors由靶向相应突变的先导编辑器指导RNA（pegRNA）、包装在Prime Medicine所开发的通用LNP配方中的切口指导RNA（nick-guide RNA，ngRNA）和信使RNA（mRNA）组成，该LNP带有靶向肝细胞的的配体。通过高通量筛选和后续优化，Prime Medicine的科学家识别出能够精确纠正肝细胞p.L348fs和p.G339C突变的pegRNAs。先导编辑器可精确编辑NHP肝细胞所携带的突变。来源：参考资料[1]目前技术成熟的精准编辑系统碱基编辑（base editing）和先导编辑（Prime editing）的mRNA形式尺寸都较Cas9大很多。参考刘如谦团队2021年发表在Cell上的相关文章，其mRNA的长度可达6600nt[2]。这是目前LNP-mRNA递送的最大尺寸并成功体内作用的精准基因编辑工具，其对纳米颗粒进行了靶向配体的改造，大大提升了肝靶向能力。来源：参考资料[2]数据显示，在静脉输注先导编辑器后，高达83%的肝细胞（高达50%全肝脏）的p.L348fs突变获精确编辑，此数值充分高于所预期认为逆转疾病表型所需的阈值，且在NHP中未观察到安全性问题。先导编辑器的脱靶编辑分析来源：参考资料[1]这些发现为Prime Medicine的脂质纳米颗粒（LNP）肝脏靶向递送方法提供了重要的概念验证，并支持该公司针对GSD1b与其他肝脏靶向的先导编辑器项目作进一步开发。参考资料[1]Prime editing precisely corrects prevalent pathogenicmutations causing Glycogen Storage Disease Type 1b (GSD1b). Retrieved October27, 2023 from https://investors.primemedicine.com/static-files/25727159-d40e-4b79-9f54-bf6d63aef11c[2]Chen PJ, Hussmann JA, Yan J, Knipping F, Ravisankar P, Chen PF, Chen C, Nelson JW, Newby GA, Sahin M, Osborn MJ, Weissman JS, Adamson B, Liu DR. Enhanced prime editing systems by manipulating cellular determinants of editing outcomes. Cell. 2021 Oct 28;184(22):5635-5652.e29. doi: 10.1016/j.cell.2021.09.018.

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