Cancer Cell | 上海交通大学薛婧团队揭示表观遗传学失调如何塑造癌相关成纤维细胞的多样性

2024-04-06

临床研究

引言胰腺导管腺癌(PDAC)的肿瘤微环境(TME)涉及癌症相关成纤维细胞(CAFs)的显著积累，这是宿主对肿瘤细胞反应的一部分。在PDAC中，转录多样性CAF群体的起源和功能仍然知之甚少。肿瘤细胞内在基因突变和表观遗传失调可能重塑TME；然而，它们对CAF异质性的影响仍然难以捉摸。2024年4月4日，上海交通大学薛婧团队在Cancer Cell 在线发表题为“Tumor cell-intrinsic epigenetic dysregulation shapes cancer-associated fibroblasts heterogeneity to metabolically support pancreatic cancer”的研究论文，该研究通过单细胞RNA测序，在SETD2缺失的胰腺肿瘤 SETD2缺失的胰腺肿瘤中鉴定出一个由ABCA8a标记的脂质富集的CAF亚群。研究结果表明，肿瘤固有的SETD2缺失通过H3K27Ac的异位增益释放BMP2信号，导致CAFs向富脂表型分化。然后，脂质负载的CAFs通过ABCA8a转运体为线粒体氧化磷酸化提供脂质，从而促进肿瘤进展。总之，该研究将CAF异质性与肿瘤细胞的表观遗传失调联系起来，强调了CAF与胰腺肿瘤细胞之间以前未被认识的代谢相互作用。胰腺肿瘤，主要是胰腺导管腺癌(PDAC)，是一种高致死率的实体器官恶性肿瘤。胰腺肿瘤的发生是由肿瘤细胞的分子改变和相应的肿瘤微环境(TME)的变化复杂地控制的癌症相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts, CAFs)富含PDAC - TME，在肿瘤起始、转移、代谢重编程、免疫逃逸和耐药等过程中发挥着关键作用CAFs在起源、表型和功能上表现出显著的异质性，包括通过单细胞RNA-seq鉴定的肌成纤维CAFs (myCAF)、炎性CAFs (iCAF)和抗原呈递CAFs (apCAF)。不同的CAF亚群通过细胞因子和代谢物的分泌影响肿瘤和免疫细胞，形成其致瘤或抗肿瘤功能。尽管来自肿瘤细胞和TME的信号对CAF异质性进行了空间调节，肿瘤内在因素，特别是表观遗传失调，对CAF表型和功能多样性的影响仍不清楚。肿瘤细胞的表观遗传改变广泛存在，并影响肿瘤的发生。除了它们在肿瘤细胞中的作用外，新出现的证据强调了表观遗传失调对TME的影响，包括基质细胞和免疫细胞。SETD2是一种原发性组蛋白H3K36三甲基转移酶，在各种肿瘤类型中普遍存在突变和/或拷贝数变异(CNV)。因此，开发针对SETD2突变或缺乏 SETD2突变或缺乏患者的个体化治疗方案具有广泛的翻译意义。模式图（Credit: Cancer Cell）该研究探讨了了SETD2-H3K36me3表观遗传失调对肿瘤代谢和基质异质性的影响，揭示了氧化磷酸化(OXPHOS)主导的代谢特征，并确定了一个脂质负载的CAF亚群。该CAF亚群以ABCA8a为标记，向肿瘤细胞提供脂质，增强线粒体OXPHOS，促进肿瘤进展。该研究阐明了SETD2缺失在重塑CAFs以支持肿瘤能量需求中的作用，表明OXPHOS靶向治疗SETD2缺陷PDAC患者是一种潜在的策略。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00090-4责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

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