JAK/STAT3是富含基质肿瘤的结直肠癌患者的治疗靶点

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来源: 生物谷

图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s13046-024-02958-4

近日，来自英国格拉斯哥大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“JAK/STAT3 represents a therapeutic target for colorectal cancer patients with stromal-rich tumors”的文章，该研究表明抑制JAK/STAT3是一种有希望的治疗富含基质的结直肠癌患者的策略。

结直肠癌(CRC)是一种异质性恶性肿瘤，其基础是细胞信号通路失调。既往文献提示异常的JAK/STAT3信号转导参与实体瘤的发生发展。在这项研究中，研究者研究了抑制JAK/STAT3在不同CRC模型中的有效性，确定在何种情况下高通路表达是预后因素，并对潜在的表型进行了深入分析。

研究者研究了JAK抑制剂在CRC细胞系、小鼠模型类器官和患者来源类器官中的抗癌活性。对TransSCOT临床试验队列和2个独立的大型回顾性CRC患者队列进行免疫组化染色，以评估JAK/ STAT3表达的预后价值。研究者还进行了突变分析，大量RNASeq和NanoString GeoMx®空间转录组学来揭示异常信号的潜在生物学。

结果表明：JAK1/2而非JAK2/3抑制剂抑制信号转导可降低CRC细胞系、小鼠和患者源性类器官(PDOs)的细胞活力。在PDOs中，治疗后观察到Ki67表达降低。在3个独立的CRC患者中，研究者发现肿瘤细胞内高JAK/STAT3表达与高基质侵袭(TSPhigh)患者癌症特异性生存率降低之间存在高度显著的关联。TSPhigh组中具有高磷酸化STAT3 (pSTAT3)的患者具有更高的CD66b +细胞内流和更高的肿瘤 PDL1表达。全切片肿瘤的大量RNAseq表现为NFκB信号的富集和缺氧。通过GeoMx®进行的空间反卷积显示，肿瘤(泛细胞角蛋白阳性)区域的检查点和缺氧相关基因表达增加，TME(泛细胞角蛋白和αSMA -)和αSMA(泛细胞角蛋白和αSMA +)区域的淋巴细胞受体信号传导减少。在高pSTAT3的病例中，在αSMA +区域检测到非经典成纤维细胞特征。

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STAT3表达对富间质肿瘤患者的预后有显著影响

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总之，无论采用何种分离策略，包括转录水平(CMS4/ criss - b)或组织学水平，tsp高肿瘤患者的预后最差。这一亚组患者迫切需要新的治疗方案来提高生存率。本研究表明，对于富含基质的TSPhigh肿瘤患者，应该使用分层药物方法来研究JAK抑制剂。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kathryn A. F . Pennel et al. JAK/STAT3 represents a therapeutic target for colorectal cancer patients with stromal-rich tumors. J Exp Clin Cancer Res. 2024 Mar 1;43(1):64. doi: 10.1186/s13046-024-02958-4.

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