《自然》：出人意料！科学家首次发现，DNA感知修复系统竟串联防御杀伤系统，救不过来就杀死有癌变倾向的细胞丨科学大发现

2024-01-11

信使RNA

*仅供医学专业人士阅读参考癌细胞，纯属逆天而行。癌基因诱导的复制应激经常会引发内源性DNA损伤，造成细胞质中染色质片段的积累。这在人体防御系统眼中是高危事项，有一套以cGAS-STING通路为核心的机制，能够时刻关注胞质中异常出现的双链DNA（dsDNA）片段，并激活免疫系统，把危险分子及时干掉。就这样癌细胞还能顽强生存下来，真的是有点东西。本周，《自然》杂志发表了一项来自北卡罗来纳大学科学团队的新成果，研究者们对cGAS-STING通路的抑制癌细胞的机制进行了深入研究，发现一件有趣的事情。正常情况下，细胞中的cGAS-STING并不运作，而是被牢牢绑定在细胞核中，以防给健康组织带来过度炎症反应。但在细胞质中出现DNA碎片时，cGAS就会被释放出来，开启“清理模式”。有意思的是，完成cGAS释放这一过程的，却是一种与检测和修复DNA密切相关的蛋白，MRE11。救不过来就杀了，MRE11，有点太狠了。研究者们猜测，部分癌细胞能够承受高水平的DNA损伤，从免疫细胞手下逃脱，可能是这套监控系统出了问题。论文题图在癌症中，癌基因诱导的复制应激会导致相关DNA损伤，会导致染色体不稳定（CIN），并带来细胞质中染色质片段的积累。细胞中的DNA主要存在于细胞核中，很少在胞质中被发现，一旦出现，可能就意味着病原体感染或者癌症等危机即将发生。应对危机预兆，cGAS能够直接结合dsDNA，通过cGAS-STING通路激活先天免疫，把危机扼杀在摇篮之中。当然，这套系统平时并不工作。之前一篇发表在《科学》杂志上的研究发现，比起DNA，cGAS其实更“喜爱”包装DNA的组蛋白。cGAS能够以高亲和力结合核小体表面的组蛋白区域，从而避免对DNA下毒手。也就是说，平时的cGAS根本是在细胞核里坐大牢。那问题来了，它又是咋被放出来的呢？研究者选择了常见CIN、DNA双链断裂、复制应激的两种乳腺癌突变，MYC扩增和TP53改变，将来自患者的肿瘤组织移植到小鼠体内，使用靶向310个DNA损伤反应（DDR）的慢病毒sgDNA文库进行了CRISPR体内筛选。筛选结果中，果然有很多肿瘤抑制因子和错配修复通路基因，但奇怪的是，最常见的一个基因竟然是Mre11。Mre11的表达产物，MRE11蛋白是识别DNA双链断裂的专家。它经常以一种三蛋白复合物MRE11-RAD50-NBN（MRN）的形式存在，可以将断裂的DNA拴在一起，MRN还能激活ATM激酶，启动后续的修复等过程。虽然MRE11和cGAS看起来不搭边，但是转念一想，MRE11既然能够识别断裂DNA，那么或许它就是那个发号施令“放cGAS”的人。当研究者尝试耗竭小鼠体内的MRE11，它们的肿瘤生长速度大大增加了。耗竭MRE11的小鼠肿瘤生长加速了进一步分析发现，MRN能够与核小体片段结合，从而释放核小体表面坐牢的cGAS。自由的cGAS得以开始清道夫工作，启动ZBP1依赖的坏死性细胞凋亡，抑制肿瘤发生。低ZBP1表达可以作为这一通路功能缺陷的生物标志物。TCGA数据集中，ZBP1表达较低的三阴性乳腺癌（TNBC）表现出基因组不稳定增加、免疫抑制和更差的临床结局。研究者认为，MRN、cGAS、STING、ZBP1缺陷可能会影响DNA损伤疗法和免疫治疗的效果，找到重新激活这条通路的关键能够为我们提供治疗乃至预防癌症的新思路。参考资料：[1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06889-6[2]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-023-03994-4[3]https://news.unchealthcare.org/2024/01/scientists-find-key-to-potential-breast-cancer-prevention-treatment/本文作者丨代丝雨