重磅！纽约大学医学院在治疗胰腺癌方面实现新进展！

2023-04-22

导读：胰腺导管腺癌(PDAC)占胰腺癌的95%以上，在治疗过程中具有高度耐药性，在该疾病的所有阶段都仅有较低的五年生存率(11%)。到2030年，预计胰腺导管腺癌将成为美国癌症相关死亡人数第二高的肿瘤。4月19日，纽约大学医学院研究团队在《Science Advances》上发表了名为“Autophagy supports mitochondrial metabolism through the regulation of iron homeostasis in pancreatic cancer”的文章，研究人员强调了自噬、铁代谢和线粒体功能之间的关键联系，在治疗胰腺癌方面实现了新进展。https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciadv.adf9284研究背景 01 胰腺导管腺癌(PDAC)细胞保持高水平的自噬，能够在严苛的微环境中成长。然而，自噬促进PDAC生长和存活的过程尚不完全清楚。研究人员发现PDAC可以移除琥珀酸脱氢酶复合物铁硫亚基B的表达来改变线粒体功能。PDAC使用自噬来维持稳态，而评估的其他肿瘤类型需要巨噬细胞作用。研究人员观察到癌症相关成纤维细胞可以为PDAC细胞提供生物可利用的铁元素，促进对自噬消融的抵抗。为了克服这种串扰，在实验中让小鼠食用铁元素含量低的食物，并证明这一举措增强了患PDAC小鼠对自噬抑制治疗的反应。细胞保持高水平的自噬，能够在严苛的微环境中成长。然而，自噬促进PDAC生长和存活的过程尚不完全清楚。研究人员发现PDAC可以移除琥珀酸脱氢酶复合物铁硫亚基B的表达来改变线粒体功能。PDAC使用自噬来维持稳态，而评估的其他肿瘤类型需要巨噬细胞作用。研究人员观察到癌症相关成纤维细胞可以为PDAC细胞提供生物可利用的铁元素，促进对自噬消融的抵抗。为了克服这种串扰，在实验中让小鼠食用铁元素含量低的食物，并证明这一举措增强了患PDAC小鼠对自噬抑制治疗的反应。研究方法 02PDAC肿瘤的特点是恶劣的肿瘤微环境(TME)，即低灌注、营养物质可用性改变和缺氧。为了在TME中生存，PDAC细胞重新编译了代谢需求，并依赖于营养清除机制，如自噬和巨噬作用。通过不同的模型已经确定了自噬在PDAC中的多效性，肿瘤细胞的内在和外在作用。然而，自噬在环境胁迫下提供的分子底物知之甚少。之前的研究表明，铁蛋白自噬是一种选择性自噬，对维持铁元素稳态至关重要。此外，一些报道显示溶酶体在维持铁元素稳态中起着至关重要的作用。研究人员提出自噬对于保存PDAC细胞中的铁元素是必不可少的。通过自噬/溶酶体抑制会导致生长缺陷和线粒体功能障碍。自噬抑制后PDAC细胞中SDHB的减少导致线粒体呼吸减少和嵴微结构重组。在自噬不足的情况下，补充铁或异位表达SDHB或ISCA1足以挽救生长和线粒体缺陷。最后，我们在同基因小鼠模型中证明，通过肿瘤-基质串扰恢复铁元素稳态是PDAC自噬抑制的一个关键抵抗机制。研究表明，PDAC中自噬的缺失会导致线粒体耗氧率(OCR)的降低，但这种损伤的机制尚不清楚。之前的工作也表明，除了半胱氨酸显著下降外，大多数氨基酸库在自噬抑制时相对不变。用半胱氨酸补充PDAC细胞不能在自噬抑制后挽救OCR缺陷，代谢谱也没有显示自噬丧失后TCA代谢物池大小的整体减少。这些数据表明，自噬抑制并不限制支持TCA循环所需的底物，但可能更直接地影响线粒体功能。自噬通过一种被称为铁蛋白自噬的选择性自噬形式在铁稳态中起着关键作用。研究人员证明，铁蛋白自噬是维持PDAC中生物可利用的LIP的主要途径。鉴于ISC蛋白在线粒体功能中的重要性，研究人员假设自噬抑制时LIP的下降是导致线粒体呼吸减少的原因。基因或药物抑制自噬导致LIP显著下降，补充柠檬酸铁铵(FAC)可以恢复LIP(图1、a和B)。补充FAC还可以通过药物或遗传手段抑制自噬的PDAC细胞中观察到的OCR下降(图1C)。https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciadv.adg2239研究意义 03总之，研究人员发现胰腺导管腺癌(PDAC)中的自噬抑制可以通过排出琥珀酸脱氢酶复合物铁硫亚基B的表达来改变线粒体功能，铁元素含量低的食物可以增强了患胰腺导管腺癌小鼠对自噬抑制治疗反应。研究团队发现了自噬、铁元素代谢和线粒体功能之间的关键联系，对治疗胰腺导管腺癌产生了重要影响。参考资料：https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/sciadv.adf9284