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Cell Discov | 冷冻电镜揭示的SRCAP复合体与核小体结合的高分辨率结构
2024-02-13
·
生物探索
细胞疗法
引言组蛋白变体
H2A.Z
在启动子上发现并调节转录。ATP依赖性染色质重塑器SRCAP复合体(SRCAP-C)促进标准组蛋白H2A.Z-H2B二聚体被H2A–H2B取代。2024年2月8日,
复旦大学
徐彦辉及Wang Li共同通讯在Cell Discovery(IF 33.5)在线发表题为“Structural insights into histone exchange by human SRCAP complex”的研究论文,该研究确定了人类SRCAP-C与含H2A的核小体结合的结构。在真核细胞中,基因组DNA包裹在组蛋白八聚体周围,在基因组上产生排列的核小体。典型核小体包含四个组蛋白H2A、
H2B
、H3和H4的两个拷贝。为了实现功能调节,ATP依赖性染色质重塑复合体(重塑复合体)改变核小体的组成和沿DNA的位置。染色质重塑复合物根据其催化ATP酶的异同可分为4个家族:模仿开关(ISWI)、染色质结构域解旋酶DNA结合(CHD)、开关/
sucrose
不可发酵(SWI/ SNF)和肌醇营养不良80 (INO80)。其中两种重塑蛋白由单个亚基(CHD家族)或几个亚基(ISWI家族)组成。相比之下,
SWI
/SNF和
INO80
家族是多亚基复合物,除了超家族II解旋酶样运动亚基外,还含有肌动蛋白和肌动蛋白相关蛋白(ARPs)以及其他具有不同功能的重塑蛋白特异性亚基。人类染色质重塑子SNF2相关CPB激活蛋白(SRCAP)复合物(SRCAP-C)及其酵母对应物
SWR1
复合物(SWR-C)属于INO80染色质重塑子家族。SRCAP-C和SWR-C可以用H2A.Z-H2B二聚体以ATP依赖的方式取代H2A-H2B二聚体,这一过程可能需要组蛋白伴侣。生成的
H2A.Z
含核小体富集于几乎所有常染色质基因的启动子区域,并参与转录和其他过程的调控,如DNA复制、DNA修复和染色体分离。在真核细胞中,
H2A.Z
主要存在于它位于启动子的远端,在RNAPII的起始和延伸中起关键作用。
H2A.Z
在复制起点也广泛富集,并通过调节早期复制起点的起始和复制时间与DNA复制直接相关。此外,研究表明,协调H2A.Z双链断裂(DSBs)中的动力学对DNA修复至关重要。
H2A.Z
在染色体分离过程中也起着至关重要的作用,以维持基因组处于稳定状态。与其他染色质重塑子不同,SWR-C与核小体结合并诱导DNA展开和重新包裹,但不产生净DNA易位,表现出一种典型特征。核小体结合的
SRCAP
-C的整体结构(Credit: Cell Discovery)人
SRCAP
-C是一种~1-MDa复合物,由
SRCAP
、
YL1
、
RUVBL1
、
RUVBL2
、ARP6、
ZNHIT1
、
DMAP1
、
ACTL6A
、
ACTB
和
YEATS4
等10个亚基组成,酵母
SRCAP
-C由10个相同的亚基组成,分别为
Swr1
、
Swc2
、
RvB1
、
RvB2
、ARP6、Swc6、
Swc4
、Arp4、Actin、
Yaf9
和另外4个酵母特异性亚基Swc3、
Swc5
、Swc7和Bdf1。先前的研究已经揭示了酵母SWR-C、人SRCAP-C和核小体结合酵母SWR-C在ATP类似物ADP-BeFx存在下的结构。SWR-C含有RuvBL蛋白的异六聚体,
Swr1
中的插入物通过RuvBL六聚体延伸。
Swr1
的ATP酶结构域在超螺旋位置(SHL) 2上抓住DNA,导致DNA在ADP-BeFx结合状态下移位1bp。此外,进入DNA部分被解开,组蛋白核心“弯曲”。与酵母SWR-C相比,SRCAP-C采用了大致相似的结构,包含一个带有两个独立臂的环状“头”。该研究测定了核小体结合的SRCAP-C在不同核苷酸结合状态下的结构,并进行了结构引导染色质免疫沉淀测序(
ChIP
-seq)分析,以测试ZNHIT1对H2A.Z在体内掺入的影响。SRCAP-C介导的Z交换。SRCAP亚基集成了一个6亚基肌动蛋白相关蛋白(ARP)模块和一个含ATP酶的马达模块。ATP酶相关的ARP模块沿DNA包围核小体的一半,并可能抑制净DNA易位,这是SRCAP-C的独特特征。motor模块在载脂蛋白(无核苷酸)、ADP结合和ADP-BeFx结合状态下采用不同的核小体结合模式,表明ATP酶驱动的运动通过解开进入DNA的包裹使H2A-H2B不稳定,并通过ZNHIT1亚基将H2A-H2B拉出核小体。结构导向的染色质免疫沉淀测序分析证实了H2A接触
ZNHIT1
维持H2A.Z基因组上占用率的必要性。该研究为SRCAP-C介导的H2A-H2A.Z交换机制提供了结构性的见解。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41421-023-00640-1责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature |
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机构
复旦大学
适应症
自身免疫性疾病
靶点
H2AZ1
H2BC21
SMARCA1
[+11]
药物
蔗糖
异丙铂
标准版
¥
16800
元/账号/年
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