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抑制
肝癌
转移的新机制
2023-08-04
·
生物探索
信使RNA
转移尤其是肝内转移是
肝细胞癌( hepatocellular carcinoma,HCC )
治疗的主要挑战。细胞骨架重塑已被确定为介导肝内播散的一个重要过程。环状RNA ( circular RNA,circRNA )对HCC肿瘤黏附和侵袭的调控作用,是多种细胞过程的重要调节因子,并与
癌症
进展密切相关。2023年7月17日,
浙江大学
蔡秀军及史亮共同通讯在PNAS 上在线发表题为“Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer”的研究论文,该研究发现了一种核circRNA--circASH2,它在HCC组织中优先丢失,并通过改变
肿瘤
细胞骨架结构抑制HCC转移。肌动蛋白的关键结合
蛋白原肌球蛋白4 ( TPM4 )
被证明是circASH2的主要靶标,并且在转录后水平被抑制。这种调控是基于信使RNA ( mRNA ) /前体mRNA的剪接和降解过程。此外,circASH2增强的核Y - box结合
蛋白1 ( YBX1 )
的液-液相分离增强了
TPM4
转录本的降解。总之,该研究揭示了一种具有
肿瘤
抑制作用的circRNA,并揭示了
HCC
进展的精细调节机制。
肝癌
是全球
癌症
相关死亡率的第四大原因,而
肝细胞癌( hepatocellular carcinoma,HCC )
占
原发性肝癌
的大多数。尽管有全面的治疗方案,晚期HCC患者的预后仍然很差。早期肝内转移,尤其是微小转移,是
HCC
治疗和改善预后的巨大挑战。对
HCC
进展机制的深入了解可能是药物开发的关键。细胞迁移是
肿瘤
转移的关键步骤,尤其是上皮来源的
肿瘤
。在此过程中,细胞骨架的重组和重塑是不可或缺的。哺乳动物细胞骨架是最复杂和功能多样的结构之一,参与运动、粘附、对外力的反应和细胞形状的适应等过程。前期研究表明,与细胞外基质( extracellular matrix,ECM )的黏附与HCC转移密切相关。同时,
肿瘤
细胞的粘附已被证明是细胞骨架形成和下游信号激活的开始。此外,细胞骨架状态能够影响细胞与ECM的相互作用。在细胞骨架蛋白中,
原肌球蛋白4 ( TPM4 )
是肌动蛋白结合蛋白中的一员,参与非肌细胞的细胞骨架,可以为F - actin提供稳定性,调节其他肌动蛋白结合蛋白。尽管
TPM4
在多种
恶性肿瘤
中被报道为癌蛋白,但其上游机制仍不清楚。前体信使RNA (前信使RNA )剪接是真核生物基因表达的基本过程。在这个过程中,可变剪接是形成表达模式的主要机制,而剪接调控因子如核不均一核糖核蛋白( hnRNPs )和富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子对可变剪接起调控作用。此外,许多共调节因子也参与了这一过程。Y盒结合
蛋白1 ( YBX1 )
是已知的RNA结合蛋白( RBP ),可与hnRNPs形成功能复合物,调控pre - mRNA剪接和mRNA降解。
YBX1
是一种高度无序的蛋白,中间具有固定的结构,适合与RNA相互作用。有趣的是,固有无序被确定为蛋白质液-液相分离( LLPS )的关键特征。微阵列分析发现circASH2在
HCC
中具有转移抑制作用,并受
DHX9
调节(图源自PNAS )活跃的LLPS介导无膜区室的形成,从而时空调控许多关键的细胞过程,包括pre - mRNA剪接。LLPS通常由弱的、动态的多价相互作用驱动,与固有无序区域( IDR )和脚手架核酸分子相关。同时,非编码RNA ( noncoding RNAs,ncRNAs ),如
NEAT1
和
SNHG9
,可以与RBPs结合,以浓度或结构依赖的方式诱导LLPS。最近的一项研究也表明,环状RNA ( circRNA ) VAMP3驱动
CAPRIN1
的LLPS并促进细胞质中应激颗粒的形成。ncRNAs如何影响LLPS引起了研究者的广泛关注。但要绘制全貌还需要鉴定更多的功能性RNA。circRNAs是一种广泛存在且具有功能的RNA种类。根据其定位和与其他分子的相互作用,circRNAs可以调节转录和剪接,调节mRNA的稳定性和翻译,影响蛋白质的功能和代谢,甚至在不同的生物学和病理生理条件下直接作为翻译模板。在
肿瘤
研究中,越来越多的证据表明circRNA在
肿瘤
的发生和发展中发挥着重要作用。然而,circRNA在临床上的应用还有待进一步研究。该研究对人类
HCC
样本中的circRNomics进行了深入分析,并确定了环状RNA ASH2 ( circRNA )是一种具有转移抑制作用的circRNA。circASH2破坏
肿瘤
细胞骨架,减弱细胞粘附。临床上,circASH2表达下调提示
HCC
患者预后更差。机制上,circ ASH2诱导
YBX1
的LLPS,进而调控hnRNPs /
YBX1
复合物。通过这种方式靶向
TPM4
转录本并特异性促进其降解。总之,该研究证实了
TPM4
相关的细胞骨架/
肿瘤
粘附通路抑制了
HCC
的进展。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End 往期精选 围观历史性突破!不需卵子和精子就可以合成人类胚胎 热文 富豪用儿子血浆“回春”科学吗?Science:血液牛磺酸缺乏驱动衰老 热文 世界首例!35岁的她,通过机器人操刀移植的子宫,成功诞下宝宝 热文为了避免心脏骤停,53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的
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机构
浙江大学
适应症
肝癌
肝细胞癌
癌症
[+1]
靶点
TPM4
Yb-1
DHX9
[+3]
药物
-
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