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阻断
髓性白血病
分化的新策略
2023-09-13
·
生物探索
临床1期
引进/卖出
临床申请
临床终止
信使RNA
N6-甲基腺苷(m6A)甲基化可通过RNA甲基转移酶复合物(MTC)沉积在染色质相关RNA (caRNAs)上,调控染色质状态和转录。然而,MTC被募集到不同基因组位点的机制仍然难以捉摸。2023年8月28日,
芝加哥大学
何川、陈梦洁及贝克曼研究中心陈建军共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“RBFOX2 recognizes N6-methyladenosine to suppress transcription and block myeloid leukaemia differentiation”的研究论文,该研究发现RBFOX2识别N6-甲基腺苷抑制转录,阻断
髓性白血病
分化。RBFOX2可以募集MTC成分RBM15,促进启动子相关RNA的甲基化。RBM15也与
YTHDC1
物理相互作用,将多梳抑制复合体2 (PRC2)募集到RBFOX2结合的位点,从而实现染色质沉默和转录抑制。此外,作者发现
RBFOX2
/m6A/
RBM15
/
YTHDC1
/
PRC2
轴在
髓性白血病
中起关键作用。下调
RBFOX2
显著抑制
急性髓系白血病
细胞的存活/增殖,促进其髓系分化。
RBFOX2
也是
白血病
干细胞/起始细胞自我更新和
急性髓性白血病
维持所必需的。该研究提出了m6AMTC募集和m6A沉积在caRNAs上的途径,导致位点选择性染色质调节,这对
白血病
具有潜在的治疗意义。m6A是哺乳动物细胞中最常见的信使RNAs。由m6A甲基转移酶复合物(MTC)安装,由
METTL3/14
、WTAP7、RBM15/15B8、
ZC3H13
和
VIRMA (KIAA1429)
组成,并且可以被去甲基化酶FTO11和
ALKBH5
去除。m6A对mRNA代谢和翻译的功能影响是通过m6A阅读蛋白介导的,例如含有YTH结构域的蛋白(YTHDC1/2)、YTHDF1/2/3。可以通过直接或间接机制优先结合m6A修饰转录本的阅读器蛋白列表,包括IGF2BP1/2/3、
HNRNPA2B1
、
HNRNPC
和
HuR
,还在继续扩大。虽然m6A在转录后mRNA衰变和翻译调控中的关键作用已经得到了很好的证实,但最近的研究也表明,METTL3/METTL14复合体可以介导非编码染色质相关RNAs (caRNAs)的m6A甲基化,从而调节染色质状态并调控转录;然而,MTC如何被募集到不同的染色质位点以及它如何实现位点选择调控在很大程度上是未知的。此外,
YTHDC1
是唯一被鉴定的m6A与染色质调控相连接的阅读蛋白。然而,如何募集
YTHDC1
参与m6A依赖性的位点选择性调控尚不清楚。机理模式图(图源自Nature Cell Biology)该研究展示了一个涉及MTC、
YTHDC1
和RNA结合蛋白(RBP)
RBFOX2
的转录调控轴:
RBFOX2
募集MTC成分RBM15来甲基化启动子相关RNAs (paRNAs)。RBM15进一步与
YTHDC1
相互作用,将PRC2募集到RBFOX2结合的位点进行转录抑制。
RBFOX2
/ m6A/
RBM15
/
YTHDC1
/
PRC2
轴在
髓性白血病
中发挥重要作用,下调
RBFOX2
可显著抑制
急性髓性白血病(AML)
细胞的存活/增殖,促进
AML
细胞向髓性分化。因此,
RBFOX2
被认为是一种染色质因子,在位点特异性染色质调节过程中促进m6A沉积在caRNAs上,具有治疗
白血病
的意义。综上,该研究揭示了
RBFOX2
作为染色质上的m6A结合蛋白在促进caRNA甲基化以抑制转录方面的功能作用。这种调控模式填补了染色质和caRNAs的m6A甲基化之间的串扰中一个关键的缺失环节。文章来源“iNture”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破!不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗?Science:
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机构
The University of Chicago
适应症
白血病
急性髓性白血病
缺乏疾病
[+1]
靶点
YTHDC1
RBFOX2
RBM15
[+8]
药物
-
标准版
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