Nat Nanotechnol | 警惕！江桂斌/宋杨合作聚苯乙烯纳米颗粒会诱导渐冻症

2024-06-09

引言肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，也被称为渐冻症，是一种以脑和脊髓运动神经元功能障碍和进行性死亡为特征的神经退行性疾病。初步的流行病学研究暗示了环境风险与ALS的升级之间的关系，但潜在的原因仍然大多是神秘的。 2024年6月7日，中国科学院生态环境研究中心江桂斌及宋杨团队合作在Nature Nanotechnology 在线发表题为“Polystyrene nanoparticles trigger aberrant condensation of TDP-43 and amyotrophic lateral sclerosis-like symptoms”的研究论文，该研究发现聚苯乙烯纳米颗粒引发TDP-43的异常凝结和肌萎缩侧索硬化症样症状。当暴露于PS时，细胞承受内部氧化应激，导致TAR DNA结合蛋白43 kDa (TDP-43)聚集，引发ALS样特征。此外，氧化后的热休克蛋白70无法将TDP-43护送回细胞核。胞质中TDP-43的积累促进了PS与TDP-43之间形成络合物，促进了TDP-43的凝结和凝固。这些发现通过计算机和体内实验得到了证实。该研究阐明了纳米颗粒诱导的独特毒理学机制，并为环境污染与神经退行性疾病之间的联系提供了见解。肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经性疾病，它会攻击神经元，主要影响人体的运动系统。大约10%的ALS患者被认为具有家族性特征或基因，90%的ALS病例是散发的。同时，随着时间的推移，环境因素可能引发运动神经元的退化。TAR-43是一种主要的细胞核RNA和DNA结合蛋白ALS病例的病理特征。正常情况下，TDP-43主要被抑制在细胞核内，在RNA调控中发挥多种细胞功能；而在病理或应激条件下，TDP-43发生翻译后修饰，导致其细胞质积累和聚集。事实上，TDP-43的错误定位和聚集在各种神经系统疾病中普遍存在，包括ALS(约97%的患者)、额颞叶痴呆(约50%的患者)和阿尔茨海默病(30-50%的患者)。在ALS患者中，病理性TDP-43从颗粒运动皮层的投射神经元和脑干/脊髓的体运动神经元扩散到其他区域。近年来有证据表明，生理上的TDP-43在细胞应激的作用下，是由液-液相分离(LLPS)驱动的，即生物分子从稀水相移动到凝聚解混相，形成生物分子凝聚体，发挥生理功能。在细胞应激过程中，TDP-43的一部分参与应激颗粒(SGs)的组装，并保护TDP-43免受疾病相关的异常磷酸化。热休克蛋白70 (Hsp70)可以通过与TDP-43结合，维持细胞核或细胞质TDP-43正常的生理LLPS行为。TDP-43作为一种对外部刺激高度敏感的蛋白，可能会在LLPS的驱动下，对MNPs作为外源物质进入细胞所引起的应激作出反应，从而形成细胞内凝析物。纳米粒子表面自由能高，易于吸附遇到的生物分子，因此，内化MNP与TDP43凝析物的空间位置关系，以及MNP吸附如何影响胞质TDP43凝析物的定位和组装是值得研究的。 PS加重了TDP-43的病理倾向（Credit: Nature Nanotechnology）该研究将环境污染物与LLPS蛋白联系起来，并提出了将PS暴露与TDP43蛋白病变联系起来的特定机制。这种暴露通过氧化应激和Hsp70的耗竭导致核TDP-43的LLPS异常，进一步促进了TDP-43的液固相转变和病理聚类。此外，PS@TDP-43复合体的产生增加了TDP-43淀粉样蛋白颤动的可能性。值得注意的是，尽管PS暴露会导致与ALS相关的表型，但它也与广泛的应激反应有关，包括神经炎症和氧化应激反应。TDP-43病理在患者的大脑中仍然相当稀少。这些发现为评估超细颗粒如何引发或加剧NDDs提供了新的证据和视角，对PS暴露的风险评估和健康结果的预防具有重要意义。原文链接 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41565-024-01683-5 责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述