生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
川大华西:发现
肿瘤
免疫的潜在靶点
2023-10-23
·
生物制品圈
免疫疗法
细胞疗法
导读:
肿瘤
免治疗,如免疫检查点阻断(ICB)治疗,已经彻底改变了处理
肿瘤
的方法,并显著提高了长期生存率。 近日,
四川大学华西医院
研究人员在权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“B-cell immune checkpoint
TIM-1
: a potential target for tumour immunotherapy”的研究论文,本研究确定了B细胞免疫检查点T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域1 (
TIM-1
),并从机制上阐明了靶向
TIM-1
可增强对I型干扰素(IFN-I)的应答,促进B细胞抗原的呈递和活化,进而增强
CD4
+和
CD8
+ T细胞的抗
肿瘤
应答,抑制
肿瘤
生长。本研究对抗
肿瘤
治疗具有重要意义。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-023-01643-w研究背景 01
肿瘤
免疫疗法,如免疫检查点阻断(ICB)治疗,已经彻底改变了治疗
肿瘤
的方法,并显著提高了长期生存率。目前,免疫检查点抑制剂(ici)在抗
肿瘤
临床应用方面取得了重大进展,代表着
肿瘤
治疗领域的突破。一些已建立的ICIs包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)、
程序性死亡1 (PD-1)
和
程序性死亡配体1 (PD-L1)
。此外,目前还有一些ICIs正在进行临床前或临床研究,如分化簇47 (
CD47)
、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3 (TIM-3)和淋巴细胞活化基因
3 (LAG-3)
。然而,并不是所有的患者都对免疫治疗有反应,这就突出了需要确定特定的机制和生物标志物,以提高其有效性和应用。虽然增强T细胞和NK细胞的功能主要是
肿瘤
免疫治疗的重点,但B细胞作为免疫系统的重要组成部分,在抗
肿瘤
免疫中的功能仍然是一个有争议的主题。
TIM-1
在外周B细胞的一个亚群上表达,与暴露在凋亡细胞上的磷脂酰丝氨酸结合,促进组织耐受。然而,它在
癌症
中的潜在作用尚未得到彻底的研究。研究过程 02 为了研究B细胞亚群如何调节抗肿瘤免疫反应,研究人员在抗
cd20
单克隆抗体的作用下使B细胞整体衰竭,导致
B16F10黑色素瘤
肿瘤生长增加。此外,通过RNA测序(RNA-seq)观察到
肿瘤
浸润性B细胞的表达谱具有特异性。这些发现表明,总B细胞的存在具有
肿瘤
抑制特性,并在
黑色素瘤
肿瘤浸润时显示出独特的表型。为了研究总B细胞的异质性,研究人员分析了
B16F10黑色素瘤
生长过程中
肿瘤
微环境(TME)、引流淋巴结(dLN)和非引流淋巴结(ndLN)中的
CD45
+细胞。然后,根据转录状态或B细胞受体(BCR)克隆,在
肿瘤
、dLN和ndLN中或随着时间的推移而扩增的B细胞群被搜索。结果显示,dLN细胞中特定B细胞簇的频率随着
肿瘤
生长而增加,这表明
B16F10黑色素瘤
肿瘤生长诱导了一个独特的B细胞亚群。此外,通过结合COMET,流式细胞术分析和大量RNA-seq,研究人员发现dLN的
TIM-1
+ B细胞亚群中与B细胞活化和增殖相关的基因过表达。另外,来自
B16F10黑色素瘤
小鼠的携带
TIM-1
的B细胞表现出更高水平的协同抑制和免疫调节因子,这些因子通常在T细胞上发现。然后,为了研究这些因素如何影响抗
肿瘤
免疫,选择性地去除
TIM-1
。结果表明,在各种
肿瘤
模型中,编码
TIM-1
的
Havcr1
的缺失显著抑制
肿瘤
生长,突出了表达
TIM-1
的B细胞在抑制
肿瘤
生长中的重要性。接下来,为了验证靶向
TIM-1
如何调节
肿瘤
生长,研究人员将高亲和力的抗
TIM-1
抗体(3B3)注射到B16F10小鼠体内。值得注意的是,抗
tim -1
抗体单独治疗或
PD-1
阻断治疗增加了活化的
CD4
+和
CD8
+ T细胞的比例。这些发现表明,靶向
TIM-1
治疗减少
肿瘤
生长,需要B细胞表达
TIM-1
。为了研究表达
TIM-1
的B细胞对调节
肿瘤
生长的影响,研究人员在Havcr1BKO小鼠接种B16F10细胞后,在dLN、ndLN和TME中对
CD45
+细胞进行了流式细胞术分析。另外,Havcr1BKO小鼠的
肿瘤
浸润白细胞(til)中活化
CD4
+和
CD8
+ T细胞的百分比高于对照小鼠。而且,利用单细胞RNA-和
TCR
-seq (scRNA/
TCR
-seq)对dLN、ndLN和TME的
CD45
+细胞进行了分析。证实在
Havcr1BKO肿瘤
中,
CD8
+ T细胞的克隆扩增和
肿瘤
浸润增强。此外,为了研究B细胞缺失在T细胞介导的抗
肿瘤
反应中的调节功能,研究人员在B细胞中进行了
Havcr1
缺失。来自
肿瘤
和DLN的Havcr1BKO B细胞的scRNA-seq分析表明,B细胞的
BCR
感知、活化和免疫共刺激基因特征显著改善,同时与IFN应答相关的特征表达增加。提示
Havcr1
基因的缺失对机体体液免疫影响较小。进一步研究
Havcr1
基因敲除对B细胞向
CD4
+ T细胞呈递抗原的影响,检测T细胞的增殖频率。结果表明,Havcr1BKO B细胞以
MHC II
呈递依赖方式诱导更高水平的T细胞增殖。另外,通过分析IFNγ、ICOS和FOXP3的表达水平,评估了Havcr1BKO B细胞对T细胞的影响。分析发现,Havcr1BKO B细胞诱导的IFNγ+细胞比例增加,ICOS表达大幅增加,促进了
CD4
+ T细胞中IFNγ和ICOS的表达,抑制了
FOXP3
的表达。这些结果表明
TIM-1
可以抑制B细胞的抗原呈递。研究结论 03 综上所述,本研究提示
TIM-1
可作为B细胞激活的免疫检查点。此外,
TIM-1
的缺乏导致B细胞IFN-I反应的上调,导致B细胞活化、抗原呈递和免疫共刺激增强(见图1)。通过阻断
TIM-1
激活适应性免疫系统可能提高
癌症
免疫治疗的有效性,并为免疫检查点阻断提供新的策略。图1:B细胞阻断
TIM-1
可增强B细胞对IFN的感知参考资料:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-023-01643-w近期直播推荐识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
四川大学华西医院(四川省国际医院)
适应症
癌症
黑色素瘤
靶点
TIM1
CD4
CD8
[+10]
药物
4-[18F]Fluoroglutamic Acid
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务