用科学魔法构建分子机械王国，一个农场男孩的诺奖之路

2023-09-02

医药出海

▎药明康德内容团队编辑“在我一生的所有经历中，目标始终是相同的：从生活的过山车中获得更多的信息，更深入地了解这个世界的运作方式。”——J. Fraser Stoddart博士关于弗雷泽·斯托达特（J. Fraser Stoddart）博士，很多人可能会惊讶于这位世界级的化学家原本是在苏格兰的农场长大的。回顾他的人生旅程，不管是早年在农场还是后来进入了实验室，他在任何环境中都带着一双善于发现的眼睛，帮助他深入理解这个世界的运作方式。对他来说，人生就是一次学习和成长的旅程，无论遇到什么，都可以从中获得智慧和知识。在今天的文章里，药明康德内容团队将结合公开资料带大家一同走近这位善于观察世界的化学奇才，看他如何用科学的魔法构建出分子机械王国。▲J. Fraser Stoddart博士（图片来源：药明康德内容团队制作）沉迷拼图和机械拆装的男孩1942年5月24日，小弗雷泽在爱丁堡的一个农户家庭出生。当时没有人预料到，这个体重还不到两千克的小家伙能够活到第二天，但奇迹就是这么发生了。小弗雷泽跟着父母在农场长大，由于地理位置实在太过偏僻，那里直到弗雷泽18岁时才刚刚通上电。也是因此，弗雷泽的童年生活非常简单，几乎没有什么娱乐活动可言。尽管从小在农场长大，但父母的言传身教和高质量的早期学校生活依然保证弗雷泽受到了良好的教育。每年夏天，弗雷泽最喜欢做的事情之一就是跟着父亲把他们家那片365英亩大的农场从头到尾逛个遍。他的父亲是当地最有文化的农夫，在小弗雷泽眼里，父亲就是一本活的动植物百科全书和词语大全。每跟父亲走一遍农场，弗雷泽都能学到不少新的知识。图片来源：123RF身为烘培师的母亲同样是小弗雷泽的榜样，他经常观察母亲做烘培以及处理各种农活时的样子——一切行动母亲都了然于胸并安排得井井有条。当后来弗雷泽在化学实验中取得了一些早期成果时，他把这些成功很大程度上都归功于小时候母亲在安排事物上的有条不紊对他的潜移默化。不过，如果要问哪些早年经历对弗雷泽后来的科学研究产生的影响最大，可能要数他童年时沉迷拼图游戏、还喜欢拆卸汽车和拖拉机的引擎并重新组装的经历了。那时，由于没有更多的娱乐活动，弗雷泽从很小的时候就迷上了拼图，每完成一幅他就会把它夹在报纸中间。后来，一种模块化的拼装玩具成为了弗雷泽的新宠，他能够通过把各种金属零件组合在一起创造出各式各样的机械结构。更大一点后，由于早期的内燃机经常需要维护，弗雷泽开始热衷于拆卸汽车和拖拉机的引擎，在完成清理和维护工作后再把它们组装回去。弗雷泽表示，这些经历使他对立体化学、拓扑学以及机械产生了兴趣，这也为他后来走上研究如何从底层构建人工分子机器的职业道路埋下了伏笔。来自“生活大学”的经验使弗雷泽一鸣惊人上大学后，尽管同校的学生很多都是名校出身，弗雷泽需要面对的竞争很激烈，但他依然在数学、物理、化学和生物化学领域表现出色。尤其令人印象深刻的是弗雷泽在化学领域中展现出的非凡潜力。那时，定量分析化学实验课曾是许多学生的梦魇，虽然这门课程已经开设超过十年，但从没有学生能完成过。听完授课老师对这门课程的介绍，弗雷泽不仅没有被吓倒，相反的，他还认为这是一个展现自己的绝佳机会。随后，弗雷泽通过把他早年间在农场干活时练就的高效安排多个任务的技能应用在了这门课程中，仅用了7周的时间就完成了原本需要10周才能完成的课程。不仅如此，他在这门课程中还拿到了几乎满分的优异成绩！这一成就使爱丁堡大学的有机化学教授对弗雷泽另眼相看，而分析化学的教授则为他提供了一个暑期研究的职位。在这个新的研究环境中，弗雷泽开始了他最初的科研生涯，专注于研究阿拉伯树胶的结构。这段早期的研究经历培养了他对化学的兴趣，也为他未来的科研道路奠定了基础。图片来源：123RF1964年，弗雷泽在爱丁堡大学取得了化学荣誉学士的学位，随后他再次凭借着在农场中积累下的多任务处理经验和在化学上的天赋，仅花了2年多的时间就获得了博士学位。对于这一经历，弗雷泽表示，生活也是一所大学，他在农场中所经历的一切都是有价值的。在获得博士学位后，尽管弗雷泽渴望探索更广阔的领域，并找到研究生导师所说的那个值得他为之奋斗一生的“大问题”，但他的科研道路一开始并不顺利，直到1978年，弗雷泽才迎来了他科研生涯中的转折点。用科学魔法构建“分子机械王国”自从弗雷泽于1978年加入英国帝国化学工业公司（ICI）的企业实验室后，他在学术上的进展势如破竹。在ICI，他开始着手研究剧毒农药敌草快和百草枯形成加合物的能力。这一研究成为了他探索“大问题”的开端。1981年，弗雷泽回到谢菲尔德大学（the University of Sheffield）后继续开展相关研究。1980年代中期，弗雷泽与同事们成功将百草枯和敌草快化合物穿过大环状冠醚的环状结构，改变了它们的性质，为后续“分子开关”的发明奠定了基础。随着进一步的实验，弗雷泽还首次以模板控制的方式合成了一种由至少两个大环（由八个或更多原子组成的大环）组成的机械互锁分子，这种分子被称为索烃（catenane）。1990年，弗雷泽加入了伯明翰大学（University of Birmingham），担任有机化学教授。一年后，他成功合成出了一种名为轮烷（rotaxane）的分子，这种分子由一个两头大中间细、类似哑铃状的分子穿过一个环状分子组成。以哑铃状分子中间的细杆为轴，环状分子可以在上面来回滑动。此时的弗雷泽尚未意识到，他的“分子机械王国”的首个“零件”已经诞生了。▲Fraser Stoddart博士于1991年发表关于轮烷的论文（图片来源：参考资料[5]）1994年，弗雷泽和他的同事们改进了轮烷的设计，使中间的分子轴上带有两个不同的结合位点，当该分子所处溶液的pH值发生改变时，轴上的环就能从一个结合位点跳跃到另一个结合位点，并且这种跳跃是可逆的。这个天才的设计使纳米尺寸的分子开关或是传感器成为了可能。在弗雷泽的分子开关发明后，更多基于不同控制条件的分子开关相继诞生，这些开关的控制条件可以是光、温度变化、溶液中的特定离子或者分子。▲分子开关示意图（图片来源：参考资料[6]）1997年，弗雷泽将他的实验室迁至加利福尼亚大学洛杉矶分校。在那里，他开始研究分子自组装，以及电子可重构分子开关、机械互锁分子结构、分子电梯等分子结构的高效合成程序，进一步为他构建分子机械王国添砖加瓦。这些研究成果使弗雷泽的分子机器不仅能在溶液中工作，还能实现在物体表面上工作。由于弗雷泽在设计和合成分子机器方面做出的奠基性的贡献，2006年，他被授勋为爵士；2007年，他获得了阿尔伯特·爱因斯坦世界科学奖；2016年，他与另外两位科学家共同摘得了诺贝尔化学奖的桂冠。仍在逐步壮大的分子机械王国对于弗雷泽开发和合成的分子机器，一些科学家给予了他高度的评价，称赞他是分子工业革命的先驱。1999年，在弗雷泽为该领域奠定的基础上，首个人工合成的分子马达诞生了。科学家们还利用类似的分子马达制造出了第一辆四轮驱动的纳米车，这种纳米车的分子马达由光线导致的键合变化驱动，可以在金属表面移动。 ▲在金属表面移动的纳米车（图片来源：参考资料[6]）随后，利用光激活的分子机器，研究人员设计出了上百种有成药潜力的化合物。这些化合物在光开关分子的调控下，有望成为一类新型的精准治疗药物，只在研究人员指定给予光刺激的部位变得活跃，从而减少脱靶效应的产生。2014年，一些科学家通过这种光开关分子成功恢复了失明小鼠的一部分视觉功能。此外，还有一些研究人员设想把这些分子零件像搭乐高积木一样组合起来，从而开发出能够精准递送药物的分子机器。例如可以把一个纳米容器和分子传感器结合起来，当分子传感器识别到目标细胞后，通过断裂化学键打开纳米容器上的“锁”释放出携带的药物，如此来实现药物的精准投递。诺贝尔奖委员会曾表示，分子马达现在的发展水平差不多可以与1830年代的电动马达相提并论。那时候的研究人员并不知晓这些马达将会演化出电车、洗衣机、风扇等等有用的机器。同样的，分子机器也有着巨大的潜力，它仿佛是一种科学的魔法，正在以快速的步伐向前迈进。现在，弗雷泽博士的实验室已经成为了新一代科学家的摇篮，他培养的年轻的学者们正在挑战更大的科学难题，继续开拓着超分子化学以及机械立体化学领域的疆土。在获得诺贝尔后，弗雷泽博士表示自己的旅程远未结束，只要家人和朋友没有明确告诉他不再具备继续前进的条件，他就永远不会停下探索的脚步…大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Sir J. Fraser Stoddart Facts. Retrieved September 1, 2023，from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2016/stoddart/facts/[2] Sir J. Fraser Stoddart Biographical. Retrieved September 1，2023，from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2016/stoddart/biographical/[3] J. Fraser Stoddart. Retrieved September 1，2023，from https://www-britannica-com.libproxy1.nus.edu.sg/biography/J-Fraser-Stoddart[4] Nobel-winning work on molecular machines may bring us novel drugs. Retrieved September 1，2023，from https://www.statnews.com/2016/10/05/nobel-winner-chemistry/[5] Anelli PL, Spencer N, Stoddart JF. A molecular shuttle. J Am Chem Soc. 1991;113(13):5131-5133. doi:10.1021/ja00013a096[6] Peplow, M. The tiniest Lego: a tale of nanoscale motors, rotors, switches and pumps. Nature 525, 18–21 (2015). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/525018a[7] Borowiak M, Nahaboo W, Reynders M, et al. Photoswitchable Inhibitors of Microtubule Dynamics Optically Control Mitosis and Cell Death. Cell. 2015;162(2):403-411. doi:10.1016/j.cell.2015.06.049免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新