Sci Transl Med | 东南大学姚红红等团队通过多组学方法，表征缺血小鼠脑的分子和细胞结构

2024-02-10

引言神经炎症被认为是脑缺血后的一个关键病理事件。然而，对非神经细胞的分子和空间特征以及在缺血性脑中不同细胞类型之间的相互作用的了解还很有限。2024年2月7日，东南大学姚红红和南京航空航天大学王杰共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“Integrating spatial and single-cell transcriptomics to characterize the molecular and cellular architecture of the ischemic mouse brain”的研究论文，该研究用空间转录组学来检测中风后小鼠的缺血半球，并对19,777个位置的转录组进行了测序，从而使我们能够可视化组织内的转录景观，并确定与特定组织学实体相关的基因表达谱。通过单细胞RNA测序确定的细胞类型确认并丰富了缺血半球的周梗死区域与基因表达的空间标注。对细胞通信中的配体-受体相互作用的分析揭示了半乳糖凝集素9与细胞表面糖蛋白CD44（LGALS9-CD44）作为缺血损伤后的一个关键信号通路，并确定了小胶质细胞和巨噬细胞是中风后半乳糖凝集素的主要来源。通过细胞外囊泡介导的Lgals9传递改善了光栓塞性中风小鼠的长期功能恢复。Cd44的敲除部分地逆转了这些治疗效果，抑制了寡突胶质细胞的分化和重髓鞘形成。该研究提供了对小鼠中风模型中周梗死区域的详细分子和细胞特征的描述，并揭示了Lgals9作为潜在的治疗靶点，值得进一步研究。急性缺血性中风（AIS）是一种常见的疾病，导致数百万人死亡和残疾调整生命年的损失。利用RNA测序方法在生理和病理条件下定义细胞状态取得了巨大进展。例如，单细胞RNA测序（scRNA-seq）已经使得在中风后探索细胞的异质性成为可能。然而，一个基本问题是空间信息的丢失，包括异质性细胞和分子标志物在缺血核心周围的分布。空间转录组学允许对组织进行无偏见的转录组分析，同时保持测序分子的空间定位。因此，人们认为，来自正常和疾病组织的单细胞和高维空间数据的正交整合可以促进缺血性损伤后细胞通信的研究。缺血性中风引发了强烈的神经炎症反应。这种神经炎症不仅加重了进一步的损伤，导致细胞死亡，而且还通过促进康复发挥了有益作用。遗传分析表明，缺血性中风与多个基因的表达相关联，这些基因对神经炎症在小胶质细胞中的反应。但是，星形胶质细胞、少突胶质细胞和浸润的免疫细胞也显示出对缺血性损伤的分子反应发生了改变。对大脑范围和细胞特异性免疫反应的研究已经使得人们更好地理解了这些细胞之间复杂的时间依赖性相互作用，在缺血性损伤后决定病理结果。然而，目前很少有关于中风损伤中心与周边细胞类型和位置特异性的分子变化的研究。因此，需要对缺血性脑进行空间分辨的单细胞转录组学分析。梗死周围单细胞空间结构（Credit: Science Translational Medicine）该研究在小鼠皮层诱导缺血，并利用空间转录组学来可视化组织内的转录景观，并确定与特定组织学实体相关的基因表达谱。单细胞RNA测序确认了已确定的细胞类型，并确定了与缺血相关基因在缺血半球的周梗死区的空间定位。该研究观察到半乳糖凝集素信号通路对缺血性损伤具有高度的响应性。Lgals9主要由小胶质细胞和巨噬细胞表达，是中风后半乳糖凝集素信号通路的“驱动因子”之一。功能实验表明了LGALS9在中风后对大脑恢复的有益影响。这种影响被Cd44的敲除所逆转，Cd44在某些亚型星形胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞中表达。这些数据被用来生成一个在线平台（strokemap.cn），该平台可用于探索单细胞水平的细胞异质性和缺血性中风后大脑基因表达的空间特征。原文链接https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/scitranslmed.adg1323责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈