童年逆境真会让大脑“早熟”！

2024-01-29

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性病变，主要病理特征包括β样淀粉蛋白（Aβ）沉积和神经纤维缠结。近年来，越来越多的研究发现，AD不仅仅是一种蛋白质病，还是一种慢性神经炎症疾病，其过程通常伴随小胶质细胞的活化。作为大脑内重要的免疫细胞群，小胶质细胞存在多种形态。在AD进程中，小胶质细胞受到刺激后会从神经保护状态逐渐转变为神经毒性状态，通过释放多种细胞因子，最终产生慢性、持续性的神经炎症，进一步加剧Aβ沉积和tau蛋白的过度磷酸化，但导致这一现象的原因还不清楚。此外，载脂蛋白E（APOE) ，尤其是APOE4，作为晚发性AD最强的遗传风险因素，不仅具有脂质调节作用，还有免疫调节作用，但目前还没有研究能鉴定出携带不同APOE基因型个体的小胶质细胞形态。近日，美国洛克菲勒大学Jose Henrique Ledo和Sohail F. Tavazoie团队发表了一篇文章，利用单细胞测序技术对AD小鼠模型的脑部免疫细胞群体进行了表征，结果发现了一种特殊的小胶质细胞群体，并将其命名为终末炎症性小胶质细胞（Terminally Inflammatory Microglia，TIM）。TIM会在老年和携带APOE4的AD患者大脑中逐渐积累。进一步，他们还发现，与疾病相关小胶质细胞群体不同，TIM表现出了降低炎症和抑制激活特征。功能上，TIM与耗竭T细胞类似，与稳态小胶质细胞相比，TIM对Aβ的清除能力变弱，最终导致Aβ沉积的加剧。这也提示，对于老年或携带APOE4的AD患者而言，改变TIM的耗竭状态很可能是AD的一个新的治疗策略。研究发表在Immunity上。论文首页截图在本研究中，研究人员利用AD小鼠模型与携带人类APOE2、APOE3或APOE4基因型的小鼠进行配对，然后得到了携带不同APOE基因型的AD小鼠。然后再从不同年龄段的杂交小鼠大脑海马和皮层中分选CD45阳性细胞进行单细胞RNA测序，最终得到了一个包含30868个单细胞的图谱。对小胶质细胞聚类后，研究人员最终鉴定出了21种不同类型的小胶质细胞簇。其中有一种小胶质细胞簇引起了研究人员的注意。与其他小胶质细胞簇不同，它在青年小鼠大脑中不怎么存在，但在96周老年小鼠大脑中几乎占据了所有小胶质细胞的60%，尤其是在携带APOE4基因型的AD小鼠中更为富集（占到70%）。随后研究人员将其命名为TIM。细胞分选和聚类进一步，研究人员观察到，根据APOE基因型的不同，TIM还可以分为高效应子型和低效应子型。APOE2小鼠中高效应子型TIM的比例较高，而APOE4小鼠中低效应子型TIM的比例较高。这说明，在AD小鼠大脑中，TIM可存在多种亚型，这些亚型受到APOE基因型的影响。TIM亚型为了更好地观察TIM和其他小胶质细胞群体的差异，研究人员重建了基因调控网络。结果发现，TIM虽然与核因子（NF）-κB等与炎症相关转录因子有关，但同时TIM也缺少了一些如整合素αMβ2（MAC-1）等与中性粒细胞浸润和组织损伤有关的调控因子。此外，TIM还与IL-11、2-花生四烯酸甘油（2-AG）等抑制小胶质细胞激活的调控因子有关。与疾病相关小胶质细胞不同，TIM整体上表现出了降低炎症和抑制激活的倾向。接下来，研究人员想知道人类AD患者大脑中是否也存在这种小胶质细胞群体。于是他们将老年小鼠模型中的TIM特征投影到10个人类AD单细胞数据集，结果发现，人类大脑中同样也存在TIM，并且TIM会随着年龄、APOE4基因型和Braak阶段的增加而逐渐积累。多重空间转录组学分析显示，TIM在老年和携带APOE4的AD患者大脑中富集。接下来的荧光染色中，研究人员在一些高Aβ负荷区域检测到了TIM的存在，这一结果提示TIM很可能参与了淀粉样斑块的形成。荧光染色功能分析显示，TIM是一种终末性群体，和耗竭T细胞类似，与稳态小胶质细胞相比，TIM对Aβ的摄取能力受损，最终加速了淀粉样斑块的沉积，其中低效应子型的TIM摄取Aβ的能力最弱。总之，该研究发现了一种可以在老年和APOE4基因型AD患者大脑中逐渐累积的耗竭小胶质细胞群体TIM，它们在神经炎症形成和疾病进展中发挥了重要作用。本文作者表示，未来靶向调控TIM形成或改善TIM功能障碍或许能成为AD治疗的新方向。参考文献：Millet A, Ledo JH, Tavazoie SF. An exhausted-like microglial population accumulates in aged and APOE4 genotype Alzheimer's brains. Immunity. 2024 Jan 9;57(1):153-170.e6.本文作者丨张金旭