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研究发现促进
肝细胞癌
远处转移的新机制
2023-09-11
·
生物谷
针对这一问题,研究人员系统性阐明了
CD51
作为
肿瘤
转移关键分子,存在一种潜在的作用机制“逃逸”了
西仑吉肽
的抑制作用。具体而言,
CD51
可接受γ-分泌酶(γ-secretase)介导的跨膜切割并产生游离
近日,
中山大学附属第三医院
杨扬教授肝脏外科团队与中山大学中山医学院项鹏教授团队合作在肝脏病学顶级期刊Journal of Hepatology在线发表题为“Combined inhibition of surface CD51 and γ-secretase-mediated CD51 cleavage improves therapeutic efficacy in experimental metastatic hepatocellular carcinoma”的研究论文。
该研究发现整合素家族蛋白
CD51
促进
肝细胞癌
远处转移的全新机制,为以整合素为靶点的综合
肿瘤
治疗提供了重要理论支撑,开拓了未来发展思路,具有很强的临床转化价值。
中山大学附属第三医院
肝脏外科学科带头人杨扬教授,中山大学中山医学院项鹏教授作为共同通讯作者。
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)
作为全球第二大致死
恶性肿瘤
,在确诊时往往已伴发远处转移,严重限制了
肝癌
患者预后。然而针对其远处转移,目前可用的治疗手段十分有限。进一步明确
肝癌
在远处转移中的关键环节,进而开发相应的靶向治疗策略,对改善
晚期肝癌
患者预后至关重要。
由于
HCC
患者通常有明确的前驱病理学改变,即“
肝炎
-
肝硬化
-
肝癌
”三部曲,超过80%的
HCC
患者具有
纤维化
或
肝硬化
背景。针对这一特征,大量研究证实了
纤维化肿瘤
微环境与
肝癌
恶性进展及患者预后的高度相关性。作为主要胞膜蛋白家族之一,整合素家族是
肿瘤
细胞与微环境密切通讯的关键媒介,对于多种
实体肿瘤
侵袭、转移均具有促进作用。也因此,整合素家族被认为是极具前景的
晚期肿瘤
治疗靶点。其中,针对整合素αv(CD51)的药物开发与临床试验最为火热。以
西仑吉肽(cilengitide)
作为代表的小分子
CD51
抑制剂在临床前及早期临床研究中均表现出良好的安全性及抗
肿瘤
效果。然而,在大规模III期临床研究中,
cilengitide
却并未展现出有效的抗
肿瘤
效应,研究最终以失败告终,失败的原因也尚未阐明。
针对这一问题,研究人员系统性阐明了
CD51
作为
肿瘤
转移关键分子,存在一种潜在的作用机制“逃逸”了
西仑吉肽
的抑制作用。具体而言,
CD51
可接受γ-分泌酶(γ-secretase)介导的跨膜切割并产生游离的
CD51
胞内结构域(
CD51
-ICD)。而
CD51
-ICD能够“忽视”
西仑吉肽
的抑制作用而独立发挥促
肿瘤
效应。进一步,研究人员通过多种临床相关动物模型发现当联合γ-分泌酶抑制剂LY3039478时,以
西仑吉肽
为基础的治疗显示出显著改善的抗
肿瘤
效应。这一发现提示
西仑吉肽
及
LY3039478
联合疗法是一种具有前景的
肝癌
治疗策略,为在临床环境中重新评估
西仑吉肽
提供了理论基础,并强调了在未来针对
CD51
的临床试验中确定更精确的患者亚群的重要性。
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来源: 生物谷
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机构
中山大学附属第三医院
适应症
肝细胞癌
肝癌
实体瘤
[+5]
靶点
CD51
药物
西仑吉肽
Crenigacestat
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