药曲委：微生物实验室消毒剂效力评估等2指导原则公示

2023-04-25

微生物疗法

‍‍来源：国家药典委整理：wangxinglai20042023年04月24日，国家药典委发布了17个标准草案公示，涉及微生物检测、高效液相色谱法、波层色谱法、原则杂质限度分析仪器确认等多个领域，公示期同为3个月。具体详见：高效液相色谱法、薄层色谱法等6草案公示 01 非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则我委拟制定非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则。为确保标准的科学性、合理性和适用性，现将拟制定标准公示征求社会各界意见，扫描二维码查看原文；修订说明一、制修订的目的意义水分活度是影响微生物生长的关键参数，通过合理设计和有效控制药品水分活度，可降低微生物增殖风险，提高生产企业对药品微生物的控制水平。为进一步完善中国药典微生物控制体系，指导非无菌药品建立基于水分活度的微生物控制策略，国家药典委员会委托陕西省食品药品检验研究院牵头完成了“水活度测定在非无菌产品中的应用研究”课题，拟定了非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则。二、起草过程和总体思路《非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则》的起草依托于2017年度国家药典委员会国家药品标准提高课题“水活度测定在非无菌产品中的应用研究”，陕西省食品药品检验研究院、中国食品药品检定研究院、江西省药品检验检测研究院、上海市食品药品检验研究院、浙江省食品药品检验研究院、天津市药品检验研究院、辽宁省药品检验检测院、广东省药品检验所、四川省食品药品检验检测院、西安市食品药品检验所、西安交通大学、西安杨森制药有限公司、北京鸿测科技发展有限公司等13家单位组成的课题组共同参与。对于制药工业来说，水分活度是一个相对较新的概念，且我国在该方面的研究尚不充分，在该参数引入药典标准体系用于微生物控制之前，课题组对其科学性、有效性、适用性等方面进行了系统的验证。其中，微生物生长所需水分活度研究验证与制药密切相关的典型微生物生长所需水分活度值，以期为利用水分活度进行微生物控制奠定基础；不同制剂药品水分活度分布调查以我国已上市非无菌化学药品制剂为研究对象，选择了《中国药典》2015年版制剂通则中常见的16种非无菌化学药品制剂，测定其水分活度值，统计分析获得参考值，形成符合我国国情的更有针对性的水分活度值的参考数据；典型剂型药品在不同水分活度条件下生物负载的变化规律研究，验证在药品基质中水分活度对微生物生长繁殖的影响，是微生物控制策略形成的重要依据；水分活度测定仪器比对研究旨在调研我国当前水分活度测定仪器的性能差异以及判断测定仪器是否能够满足指导原则涉及的测定需求。课题组在课题研究数据的基础上，借鉴吸收USP<1112>的相关内容和最新文献研究成果，形成了指导原则草案。三、需要说明的内容 1.表1归纳了经课题实验验证和文献报道确认的微生物生长所需水分活度，明确了验证是在现版《中国药典》的培养体系下进行的，以利于理解和后续相关研究的开展。收载的原则是参照USP<1112>微生物生长所需的水分活度，同时增加USP中未收载的经过本次验证确认的内容。 2.表1中首次出现了多株相关微生物，为了便于应用，参考了指导原则9207表1和9208表1的编排体例，将英文对照写在中文名称的下方。 3.“水分活度测定”作为正文第3部分内容，明确了水分活度测定可采用的技术和方法，并将这些方法概括为仪器测定法和相对平衡湿度法。对于测定方法并不做详细要求，可根据对数据精度、时效性等合理选用。对测定时的校准、验证和适用性做原则性要求。公示期自发布之日起3个月。请认真研核，若有异议，请及时来函提交反馈意见，并附相关说明、实验数据和联系方式。相关单位来函需加盖公章，个人来函需本人签名，同时将电子版发送至指定邮箱。 02 药品微生物实验室消毒剂效力评估指导原则我委拟制定药品微生物实验室消毒剂效力评估指导原则。为确保标准的科学性、合理性和适用性，现将拟制定标准公示征求社会各界意见扫描二维码查看原文；修订说明一、制定的目的意义药品的生产和检验过程，应最大限度降低微生物的污染。消毒可用于设施、环境和人员等表面微生物的控制，是药品生产和检验过程中常见的降低微生物污染的控制措施。消毒剂的效力评估是保证消毒效果的前提，是建立合理消毒规程（SOP）的重要依据。《中国药典》四部9203药品微生物实验室质量管理指导原则和9205药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则均要求对消毒剂的消毒效果进行确认和定期监测。现行版美国药典及日本药局方中均收载了相关章节用于指导开展消毒剂效力评估，目前中国药典暂无相关章节。为进一步规范消毒剂的使用，完善消毒剂效力评估相关标准，指导我国药品生产企业和检验机构开展消毒剂效力评估，国家药典委员会委托中检院牵头承担完成了“消毒剂效能验证指导原则课题”，拟定了本指导原则。二、起草过程和总体思路 “药品微生物实验室消毒剂效力评估指导原则”依托2019年国家药典委员会国家药品标准提高课题“消毒剂效能验证指导原则的研究”(2019Y19)，由中国食品药品检定研究院牵头，天津市药品检验研究院、上海市食品药品检验研究院、江苏省食品药品监督检验研究院、浙江省食品药品检验研究院、山东省食品药品检验研究院、四川省药品检验研究院（四川省医疗器械检测中心）（原四川省食品药品检验检测院）、上海生物制品研究所有限责任公司、北京鸿测科技发展有限公司、温州爱默森检测技术服务有限公司、湖北葛店人福药用辅料有限责任公司等共同参与起草拟订的。在课题开展过程中，课题组就消毒剂分类、试验菌株、消毒剂中和等方面开展调研和试验方案研究，并最终确定了具体试验方法和程序。通过课题的研究结果，确定了本指导原则中推荐的试验方法和参数。按照《中国药典》四部通则1121抑菌效力检查法的体例，借鉴JP17 DisinfectionandDecontaminationMethods(XVⅡ-G4)内容和框架，行业技术标准（2002年版消毒技术规范等）和国家标准（GB/T38502-2020消毒剂实验室杀菌效果检验方法、GB27952-2020普通物体表面消毒剂通用要求、 GB/T26373-2020醇类消毒剂卫生要求等）的相关内容，结合我国制药行业和药品微生物实验室的实际情况，以及中国药典现有微生物检验和控制相关章节的内容，起草本指导原则。本指导原则突出体现指导性和实用性，使之更适合于我国的药品微生物实验室开展消毒剂效力评估试验。三、需重点说明的内容 1.应用场景消毒剂效力评估的目的是确认消毒剂是否满足药品微生物检验控制领域环境微生物的控制要求，为合理制定消毒剂应用相关SOP提供依据。我国消毒剂行业技术标准和国家标准中消毒剂应用范围较宽泛，例如，GB27952应用场景为学校、托幼机构、医疗卫生机构、公共场所、家庭等；GB/T26373应用场景为皮肤、普通物体表面、医疗器械。本指导原则明确应用场景为药品生产企业以及相关检验检测实验室等洁净区域，对制药环境、设施及实验室用消毒剂的效力评估试验进行指导，不包括制药用水系统的消毒及相关生物膜的去除。 22..消毒剂分类诸多法规标准根据消毒剂的化学成分进行分类，而制药环境及实验室通常使用复合型消毒剂，难以根据化学成分进行分类。因此，本指导原则中仅举例说明消毒剂类型，并未以此作为消毒剂分类的依据。USP按照消毒剂效力强弱分为高效、中效和低效消毒剂，却并未给出分类标准；按照微生物杀灭的不同场景分为除菌剂、清洁剂、抗菌剂、杀孢子剂、灭菌剂等，但不同场景质检所用的消毒剂种类有交叉，对于实际应用指导意义不大。本指导原则最终仅根据微生物杀灭对象的不同，将消毒剂分为“杀孢子剂”和“非杀孢子剂”。 33..试验方法本指导原则介绍了最常用的两种方法：悬液法和载体法，悬液法可用于对消毒剂种类、浓度等进行快速初筛；载体法可用于验证消毒剂在实际物品表面消毒除菌的能力，并建议应根据环境和微生物等实际情况开展试验，进行效力评估。消毒剂效力评估过程中可采用添加中和剂（化学）或过滤（物理）的方法及时终止消毒作用。通过标准调研、与药品生产研发企业沟通和实验验证，本指导原则中主要介绍了操作更为便利的添加中和剂（化学）方法。另外，本指导原则无法涵盖所有详细操作步骤和参数要求，某些具体操作使用者可灵活掌握。 44..结果判断标准本指导原则的结果判断标准参考JP和USP，悬液法或者载体法均以细菌或真菌营养体减少的lg值不少于3，细菌芽孢或真菌孢子减少的lg值不少于2，表明消毒剂对试验菌有效。未完待续，敬请关注……‍